1838年11月9日，林则徐接到圣旨，要他前往北京商讨禁烟大计。11日，他卸去湖广总督一职，起程北上。
抵京后，林则徐被道光皇帝连续召见八次，每次召见的时候，道光帝都破格让他跪在地毯上说话。在第三次召见时，道光帝更是特别奖赏他在紫禁城内骑马代步。可是，林则徐却不习惯骑马，于是道光帝对他说：“你不惯骑马，就坐轿子吧。”林则徐就改为乘坐椅子轿。这在当时可谓一种无上荣耀，因为按照清朝的礼制，百官到紫禁城面圣一律只准步行。
等到第五次召见时，道光帝正式任命林则徐为钦差大臣，令他去广东查办鸦片走私活动，并节制广东水师。从此，林则徐登上了其仕途生涯的最高峰。
1839年3月4日，林则徐过梅岭，入广东。当晚从南雄州城外登舟，连日昼夜兼行，经韶关、英德、清远、三水、黄鼎、佛山、花地，于10日抵达目的地广州。官舟泊靠天字码头后，他在沿江两岸观睹的民众寂静肃穆的气氛中从容登岸，在接官亭和邓廷桢、怡良、关天培、豫堃等文武官员见面。当时在商馆前面江中一条双桅帆船上观看了这一情景的美国人威廉·亨德描述说：“他具有庄严的风度，表情略为严肃而坚决，身材肥大，须黑而浓，并有长髯，年龄约六十多”。其实，林则徐这年才55岁。
三月的广州，一派明媚春光，“天甚热，穿夹衣犹出汗”。这与途经江西境内遍地雪积的情景，迥然相反。林则徐和邓廷桢、怡良、关天培、豫堃等会晤后，深深地感觉到查禁鸦片的形势，已和气候变换一样，由冷变热了。他信心倍增，立即命令外海水师，确查外国鸦片趸船的行踪，以便加以驱逐。
为了找到根除鸦片之法，林则徐注意调查研究，摸索鸦片流毒的症结。他接见文武官员、友人、旧属、同乡，了解鸦片流毒情形；还雇用了两个长期在商馆为外商烹调的厨子到行辕内备办伙食，就近询查外国鸦片贩子的活动踪迹。
林则徐发现自己对外国情况缺乏了解，便决定搜集广州、澳门外国人出版的报纸，如《广州周报》、《广州纪事报》、《中国丛报》等。还搜集英文书籍，包括商业情报和传教小册子，物色聘用善译人才，选择译出呈报，“借以探访夷情”。林则徐认真阅读翻译的资料，同时也向译员征询意见，学习一些英语和葡萄牙语的词汇。
通过各种渠道了解情况，林则徐对于鸦片来源的认识逐渐丰富起来，看出广东鸦片兴贩、吸食之多，皆由外国鸦片贩子“卖烟而起”，他们“若不带鸦片来，内地民人何由而吸”。在这一认识的基础上，他把“必先重治吸食”的禁烟方针，更正为“先以断绝鸦片为首务”。
为了断绝鸦片，“必须将其趸船鸦片销除净尽”，因为鸦片趸船驶离零丁洋，“非特不肯抛弃大洋，亦必不肯带回本国，即使逐出老万山之外，不过暂避一时，而不久复来，终非了局”。但是，派遣师船追捕，“洪涛巨浪之中，未能确有把握”，林则徐和邓廷桢、怡良密商后，认定鸦片贩子多半还在广州，可以用“喻以理而怵以威”的办法，逼他们交出趸船囤积的鸦片。
3月18日，林则徐会同邓廷桢、怡良，突然在钦差行辕——越华书院里，传见十三行洋商。
十三行，是清朝政府指定的经营对外贸易的“外洋行”的统称，此时实际上仅存十一家，即伍绍荣的怡和行，卢继光的广利行，潘绍光的同孚行，谢有仁的东兴行，梁承禧的天宝行，潘文涛的中和行，马佐良的顺泰行，潘文海的仁和行，吴天垣的同顺行，易元昌的孚泰行，容有光的安昌行。其中，怡和行洋商伍绍荣、广利行洋商卢继光是“总商”。这些洋商，有的或暗中帮助外商贩卖鸦片，走漏白银，或勾通幕佐，刺探消息，或知情不报，匿不举发。钦差大臣的传讯，使他们顿觉灾祸临头，个个心惊胆战，恐惧非常。
林则徐早已探明洋商的底细，怒不可遏。他当面斥责洋商一贯混行出结，保其外商进口船只并无携带鸦片，有同梦呓！明知鸦片卸在零丁洋上之趸船，“是则掩耳盗铃，预存推卸地步，其居心更不可问”。为外国鸦片贩子销售鸦片效劳的人，如写书之字馆，持单之缆头，朝夕上下洋楼，洋商假装不闻不见，匿不举发，“谓非暗立股份，其谁信之”？与海关书吏串通作案，帮助外商偷漏白银，“可见以货易货四字，竟是全谎”！他发下预先写好的历数洋商罪状的谕帖一件，要他们回去“立即逐一据实供明，以凭按律核办”。并发给伍绍荣等勒令外商缴烟具结的谕帖一件，速往商馆传谕外商，限三日内取结禀复。
传说，林则徐大义凛然的批斥，公堂上庄严紧张的气氛，连老谋深算的伍绍荣都感到难以幸免，狠下心，自陈：“愿以家资报效”，妄图行巨贿解脱。林则徐对此更为愤怒，曰：“本大臣不要钱，要你脑袋尔”！将伍绍荣等斥退。为了防止事出意外，林则徐又“密派兵役”，到商馆周围“暗设防维”，监视外国鸦片贩子的活动。
洋商匆匆赶回十三行公所传见外商，由通事用英语解译，宣布林则徐的谕令。林则徐在谕令中，严正指出，鸦片走私“骗人财而害人命”，外国鸦片贩子“以此物蛊惑华民，已历数十年，所得不义之财，不可胜计，此人心所共愤，亦天理所难容”。责令他们将趸船所有鸦片尽数缴出，并填写英、汉两种文字的合同甘结，声明：“嗣后来船，永不敢夹带鸦片，如有带来，一经查出，货尽没官，人即正法，情甘服罪”。如遵令在三日内禀复，许以奏请皇帝免治既往之罪，酌请赏犒。以后再犯，即应遵照新例，一律从重惩处。他严肃表示禁毒的决心：“此次本大臣自京面承圣谕，法在必行，……若鸦片一日未绝，本大臣一日不回，誓与此事相始终，断无中止之理”！
宣布谕令后，洋商到一些外商的住处，重点查看有无窝藏武器。同日，粤海关监督豫堃出示，暂停外商请牌下澳。严厉的谕令，紧张的气氛，外国鸦片贩子大感威胁。
19日，洋商又到公所大厅与外国鸦片贩子商议缴烟，当场翻译了林则徐给洋商的谕帖。尽管时间紧逼，风声紧急，但外国鸦片贩子仍不肯涉及缴烟的数目和时间，反而探问：“中国政府对于如要呈缴的鸦片给什么代价”？洋商也摸不着林则徐的底细，回答说：“也许愿意偿现今很低的价格的一部分”。为了度过这个难关，伍绍荣劝告外国鸦片贩子缴出一小部分加以应付，他甚至跑到罗素洋行经理记连的办公室，要求他在答应上缴的鸦片烟数外，再加缴150箱，所值十万零五千元由他负责偿付。
21日，是林则徐指定的最后一天期限，“各国商人公所”一早就紧急召集会议，研究对策。会上，英国大鸦片贩子颠地等人极力反对缴烟，建议拖延明确答复。经过相当激烈的辩论，最后以二十五票赞成、十四票反对、一票弃权通过颠地的建议，并指定成立一个委员会加以研究，七天内作出报告。会后，他们禀复十三行洋商说：“钦差大臣的谕令，既如此严重，包括各方面的利益，他们必须详加考虑，尽早答复，但不能马上回答。同时他们都感觉到，他们必须不再和鸦片贸易发生关系，是绝对必要的”。
依照历年官府宣布禁烟令时的惯例，送上这样一纸“不再和鸦片贸易发生关系”的保证，再“尽早答复”交出一笔对方满意的贿赂，便可以相安无事。可是这一次，这种万无一失的应急妙术却失灵了。当晚，洋商匆匆赶到商馆传达林则徐的口谕：如不马上答应呈缴鸦片，明早十时亲到十三行公所，措办一切，先审讯洋商，正法一二！
当晚十点钟，“各国商人公所”召集特别会议，研究翌日的答复。他们邀请伍绍荣，卢继光、潘绍光与会，探询林则徐的真实用意。双方进行了如下的对话：
问：你们今天见到钦差大臣时发生了什么事情？
答：我们把你们的信交给他，他把信交给广州府验视。当钦差大臣听他念完信后，他说，你们在对行商耍花招，但对他耍花招可不行。他宣布如果不交出鸦片，明天上午十点他要到公所叫大家看他如何下手。
问：你们要多少箱？
答：大约一千箱。
问：你们能保证这个数就够了？
答：不能。不过我们想如果交出了鸦片，他会因他的命令得到服从而感到满意。但是是否会要求交出更多，我们没法回答……。
问：公告是不是要字字照办？”
答：钦差大臣这样说，他就会这样办。
问：你们老老实实说真话，你们真有性命危险吗？
行商们被逐个问到这个问题时，都回答说有。
在讨论中，颠地等反对改变上午的决议，但美商记连等多数人认为应该交出一部分鸦片。到凌晨一时会议结束，决定捐凑一千零三十七箱鸦片上缴，同时附上一封信，向钦差大臣表示所谓“严重的抗议”。有几个英国鸦片贩子害怕鸦片被查获，慌忙地把他们的鸦片定货转到副监督参逊的名下。
22日，林则徐接到外国鸦片贩子答应呈缴一千零三十七箱鸦片的呈报，又据广州知府、南海、番禺知县报告：“闻得米利坚国夷人多愿缴烟，被港脚夷人颠地阻挠，因颠地所带烟土最多，意图免缴”。他当机立断，下令传讯颠地。但是颠地却龟缩在商馆里，拒绝露面。
3月24日，英国驻华商务监督义律抵达广州，并立即把颠地安顿在他的办公室里，亲自保护起来。他还恬不知耻地指责林则徐的正义行动，说“纵然不是公开的战争行为，至少也是战争迫近和不可避免的前奏”，责怪林则徐“使外商不能再有安全、荣誉和利益”。
对此，林则徐坚决予以反击。他依照惯例，下令将停泊在黄埔的外国货船暂行封船，停止贸易，同时撤回广州商馆里的全部中国雇员，并派兵包围商馆。此举完全出乎那些外商的意料，275名外商一个个就像瘪了气的气球一下，完全没了精神。
3月25日，美国商人C·W·金第一个出具保证书。3月27日，黔驴技穷的义律终于答应缴出英国烟贩的全部鸦片20283箱。林则徐取得了禁烟斗争的第一个胜利。当时就有人称颂说：
上公声望慑蛮夷，一檄贤于十万师。
会元溟洋恬飓鳄，真成谈笑却熊罴。
能兼群策斯为大，欲示天威更以慈。
幕府陋儒何术效，只将歌咏答明时。