刘秀平定陇西以后，便集中力量对付以公孙述为首领、盘踞四川的蜀军。建武十一年(公元35年)，刘秀派汉将岑彭、吴汉等率6万多人沿长江北上，派来歙、马成从陇西南进，两路会攻蜀军。
岑彭率领的大军从现在的湖北沿长江向四川进发。一路上，汉军火攻蜀军在长江上的浮桥，切断长江南北两岸蜀军的联系，取夷陵，克江关，长驱江州（现四川省重庆）城下。岑彭见江州城墙坚固，城内粮食充足，一时难以攻破，便留一部分军队包围之，自己亲率大军继续进发，攻取垫江。同时，吴汉也率军乘船沿长江进入四川。
北路的汉军在来歙、马成率领下从陇西南下。六月，汉军大破王元、环安统率的蜀军，攻取嘉陵江上游的河池、下辨。这时，蜀将环安派人混人汉军军营刺死来歙，刘秀命马成统率北路汉军。汉军继续南进，攻克武都。公孙述急令王元、延岑在广汉、资中一带建立防线，保卫都城成都。
7月，岑彭率南路汉军日夜兼程二千余里，绕到蜀军防线背后，攻占武阳，奔袭广都，直逼成都。同时，岑彭派汉将臧宫在平曲抵御蜀军主力的反击，开始时并不顺利，在刘秀派来的援军的支援下，击败蜀军，迫使蜀将延岑败退成都。随后，汉军攻占平阳乡，王元率蜀军投降，公孙述困守成都。由于南路汉军统帅岑彭被公孙述派来的刺客刺死，汉军被迫退出武阳，一时不能对成都展开进攻。
12月，新任统帅吴汉率援军赶到，汉军开展进攻成都。次年春，吴汉率军再次围攻武阳，蜀军闭门不出战，于是转而深入蜀军腹地，攻取广都，并派兵奔袭烧毁成都的市桥。武阳守军被迫投降。这时，刘秀告诫吴汉，成都有守军十多万人，不可轻放；应坚守广都，待敌出兵来攻；如敌不攻，则逐步逼近成都，待蜀将疲惫时再发起攻击。但吴汉良作主张，带兵离开广都扎营。刘秀得知后急令吴汉返回广都。命令还没到，公孙述派谢丰、袁吉率领的十万大军先赶到了。汉军寡不敌众，两处营地被谢丰分割包围。面对危局，吴汉打算冒险突围，与广都城外另一营地的汉军会合。为迷惑蜀军，汉军闭营三天，插了许多旗帜，而且烟火不断。一天夜间，吴汉率汉军主力潜出营地，与另一支汉军会合。次日，吴汉发动反击，大败蜀军，杀死谢丰、袁吉。此后，吴汉率汉军在成都、广都之间与公孙述激战，八战皆捷。公孙述战死，蜀将延岑打开成都城门投降汉军。至此，刘秀消灭了盘踞四川的割据势力，重新统一了中国。