自古以来，由于地理上的隔绝及交通的局限，希腊人对小亚细亚以东的地区基本没有任何了解。不过通过各种传说，他们同样为富庶的印度河流域所吸引。公元前327年夏，亚历山大率3万名士兵，沿考芬河（今喀布尔河）经开伯尔山口侵入印度河上游地区。公元前326年4月，远征军由布克法拉城抵达希达斯佩斯河（今杰赫勒姆河），与波鲁斯王国军队隔岸对峙。亚历山大率军渡河作战，消灭波鲁斯步兵近2万、骑兵3000，迫使波鲁斯国王投降。接着远征军继续东进，抵达希发西斯河畔。就这样，亚历山大在短短的时间之内，就占领了西北印度的广大地区，据说还在印度河谷建立了两座以自己名字命名的城市。
就在亚历山大企图进一步征服印度的心脏地带，向恒河流域进发时，他的军队开始动摇了。由于长期的征战，加上不适应印度炎热潮湿的气候，许多士兵病倒了。更多的士兵则已厌倦了不断的紧张战争，于是他们拒绝前进，要求回家。面对随时可能哗变的军队，亚历山大被迫于公元前326年10月宣布停止东征并撤军。他分兵水旱两路沿印度河顺流而下，在印度河口附近再兵分三路：海路经阿拉伯海入波斯湾至幼发拉底河口，陆路一支经印度洋沿岸西行，由亚历山大亲率t另一支北上阿拉霍西亚，然后向西与亚历山大会合。公元前324年春，亚历山大返会巴比伦。十年东征至此结束。
尽管在印度活动的时间不到两年。但亚历山大似乎命中注定要在这里留下神奇的印记。他的到来，不但开拓了西方人的视野，了解了另一个更广阔的世界。而且由于交通的开辟，整个中亚地区与小亚细亚和地中海东部诸港的贸易也迅速发展，从而为后来各希腊化国家的繁荣奠定了基础。不过。亚历山大东征的这些后果只是客观的历史影响，而另外一个在印度所发生的故事，则似乎预示了这位征服者的最终命运。
这个故事是这样的：当亚历山大征服印度某地时，当地一位名叫卡兰努斯的智者因触犯了他而被判处火刑。出人意料的是，这位智者在从容走上火堆时，竞说道：“啊，最美好的解脱啊！像荷库鲁斯那样，随着肉体的燃烧，灵魂挣脱了束缚并得以进入光明。”当亚历山大问他是否还有什么愿望时，他回答说：“谢谢。很快，我将看到你。”言下之意，亚历山大的死期也不远了。不过，当时的亚历山大年方32岁，事业蒸蒸日上，身体又强壮无比，因此对这番话根本就不屑一顾。
当亚历山大返回巴比伦时，马其顿已成为一个版图空前庞大的帝国，其地域横跨欧、亚、非三大洲，西起希腊、马斯顿，东到印度河流域，南临尼罗河第一瀑布，北至药杀水。为了便于统治，亚历山大还将千年古都巴比伦作为帝国的首都。由于其下见的赫赫战功，亚历山大不但是一位充满传奇色彩的君王，还被视为一个神话般的英雄。从某种程度上讲，亚历山大的确实现了自己的理想。他一心想成为史诗中阿喀琉斯那样的神话英雄，创造辉煌的伟绩，他做到了。但是别忘了，希腊神话英雄阿喀琉斯却是短命而死，不知他会不会想到这一点？
有一种传闻说，原先为波斯帝国服务的那些巴比伦占卜师，曾私下里预测：波斯帝国的征服者将只能统治8年。按照这一预言，公元前331年进入巴比伦的亚历山大，会不会在8年后的公元前323年遭遇灾难呢？
据历史记载，亚历山大后来还试图继续再开展征服活动。在其计划中，甚至包括了阿拉伯、不列颠等地区。但或许是由于上天的安排，这一切都终未发生。因为在公元前323年6月，当时身在巴比伦的亚历山大突然死去，时年仅33岁。关于其临死前的一些情形，历史上有详细记载。
公元前324年，还在印度时，亚历山大最亲密的战友赫费斯提翁不幸染上热病，8日后病逝。传说当时亚历山大曾抱其遗体痛哭3天，当载着他们的战车穿越人群与队伍时，乌云突然开始漫布天空。看到此情形，占卜者私下得出结论说，亚历山大大帝也将随着他的朋友离去。果然，到第二年，亚历山大暴病身亡，时年年仅33岁。遗憾的是，由于他死时还非常年轻，竟还没有男性继承人，而他临终前也来不及指定接班人。当亚历山大的部下冲入王宫，询问谁配继承王位时，他用微弱的声音说：“世上最强壮的。”
亚历山大又是幸运的，因为他没有亲眼目睹自己费尽心血建立起来的帝国走向崩溃的悲剧。就在他死后不久，手下那些手握重兵的部将们很快就展开了殊死拼杀。在这一过程中，亚历山大的母亲、妻子、遗腹子都死于非命。而曾经震撼整个世界的庞大帝国，最终却分裂为几个各自独立的王国。几百年后，这些王国又先后被另一个征服者——罗马人逐一吞并。只有那些以亚历山大的名字命名的城市，诉说着曾经的传奇故事。
帝王的猝死
亚历山大留给后世最大的谜团，就是他的猝死，因为他到底死于何种原因一直是人们希望解答的悬案。巧合的是，亚历山大的父亲腓力二世，同样属于猝死，而且其被刺杀的背后同样有众多疑点。在探讨亚历山大父子二人的猝死时，有一个人是非提不可的，那就是亚历山大的母亲奥林匹娅斯。
奥林匹娅斯本是伊庇鲁斯王国的年轻公主，在嫁给腓力二世时只有14岁，从现存一些形象来看，她本是一个非常美丽的女人。然而在历史学家的眼中，这个女人却性情乖张、行为怪异。据说奥林匹娅斯迷信一些原始邪教，甚至有时竟把蛇带到他们夫妻的卧房里。奥林匹娅斯的种种怪癖，很快就使腓力二世对她丧失了兴趣，日渐充满了厌恶之情，并转而另觅新欢。而受到冷落的奥林匹娅斯除了对儿子倾注更大的心血外，更加沉溺于那些邪恶的巫术。
公元前336年夏天，腓力二世在王国的旧都皮拉为即将嫁给伊庇鲁斯国王的女儿举行盛大的结婚典礼。当天他身穿节日的白袍，喜气洋洋，没有佩带武器，在一群喜庆的宾客簇拥下，走进礼堂。正当腓力二世通过礼堂入口时，突然一名卫兵打扮的人猛冲出来，拔出短剑直往腓力二世胸前刺去。腓力未及躲闪，转瞬间就倒在血泊之中。凶手早已备好马匹，打算事成后立即逃跑，不料马脚被野藤绊住，使他从马鞍上摔了下来，当场被人击毙。经查证，凶手名叫鲍舍尼亚斯，是一个年轻的贵族。尽管当时马其顿宣称刺客是波斯人所派，其意图明显是为了阻止远征波斯战争的进行，但大多数人认为，谋划刺杀腓力二世的是马其顿贵族，因为腓力的政治改革损害了他们的利益。而有些人则暗地里怀疑，是腓力二世的妻子策划了这起阴谋，而亚历山大很可能也参与其中！据有的学者分析，由于当时已对其妻奥林匹娅斯极度疏远，而且人们都风传他将娶一位名叫克罗巴特拉的美女为新的王后，而这无疑也会大大威胁身为王子的亚历山大的继承权。
在亚历山大离开马其顿王国去东征期间，曾任命安提帕特治理国家，然而野心勃勃的奥林匹娅斯每每从中作梗。不过当亚历山大死后，安提帕特的儿子卡山德却成为了摄政王。公元前316年，卡山德宣判奥林匹娅斯死罪。
至于亚历山大的猝死，历史上一直有多种说法，至今仍没有绝对使人信服的结论，尽管当时的历史学家曾对他最后的一段日子作了详细的记录。著名历史学家阿利安记录道：（公元前323年）5月29日他因发烧睡在浴室中。翌日沐浴后进入寝宫，与米迪厄斯整日玩骰子。晚间沐浴，献祭神明，进餐，整夜烧未退。5月31日依例再淋浴、献祭，躺于浴室中之际，听尼尔朱斯讲述航行大海探险经历取乐。6月1日烧得愈加厉害。他整夜难安，次日整日高烧。他命人将床移至大浴池旁，躺在床上与诸将领讨论军中空缺及如何挑选补足。6月4日病况更为恶化，须由人抬至户外进行献祭。之后他命高级将领在宫廷院内待命，命亲兵指挥官夜宿寝宫外。6月5日他被移至幼发拉底河对岸的王宫中，略睡一下，但高烧不退。当将领们进到宫中，他已不能言语，直到6月6日均是如此……
种种记载表明，亚历山大在临死前曾一直过量饮洒。发病期间有高烧不退症状。古罗马历史学家阿利安在其著作中，曾对此有详尽的记载。他写道：自从其密友赫费斯提翁死后，在最后的一段日子里，什么都不能制止亚历山大贪恋杯中物，连王后即将临盆也没有影响，反而使他喝得更凶，好逃避自己一那年5月他又为尼尔朱斯举办盛大的饮宴，在连喝两天后开始感觉发烧，而烧得越来越严重，他口渴，又喝更多酒解渴，结果昏迷不醒，最终引发肝功能衰竭而死去。
在一些正统的史书中，一般认为他是在征服期间不幸感染了恶性疟疾，由此发烧多日而死的。也有人认为，他是因过量饮酒而导致身体虚弱得病而死的。不过在最近，有一些研究者从医学的角度提出了新的观点。美国弗吉尼亚州卫生健康部的流行病学家约翰·马尔和科罗拉多州立大学的传染病专家查尔斯·卡利谢尔通过研究宣称：亚历山大是感染了一种名为“西尼罗河”的病毒而导致死亡的，他们声称这是在通过对历史的分析以及先进的测试手段后得出的结论。他们还认为，这种西尼罗阿病毒很容易以鸟类或者其他动物作为宿体，通过蚊子传播进而感染人类，而历史著作的记载在很大程度上也与其推理吻合。这两位医生为此引证了历史学家普卢塔克的记载：“当亚历山大三世到达巴比伦一处断壁残垣时，发现空中盘旋着许多乌鸦，它们互相叼啄，一些死乌鸦从空中摔落下来，掉在亚历山大身边”。根据这一细节，他们分析这些乌鸦很可能就是感染了西尼罗河病毒。然后将病毒传染绘亚历山大。此外，二人还通过将亚历山大的呼吸道感染、肝功能紊乱以及皮疹的症状输入到一种诊断程序，程序测试结果显示，亚历山大感染西尼罗河病毒的几率是100%。进而验证了他们观点的正确性。不过，对于这种推断，同样有一些医学家表示怀疑。美国罗得岛大学的流行病学家托马斯‘马思虽也赞同这是一项值得关注的研究，但是对上述结论却表示异议，其理由在于：易受西尼罗河病毒感染的人群一般是老人或者是免疫力低的人，而亚历山大当时只有32岁，且年轻健壮，因此他感染此病毒的几率会很小。
还有些人，根本就不相信亚历山大是因病而死。原因就在亚历山大死亡5年后，国内突然有传言说他是中毒而死。而其母后奥林匹娅斯也曾因此处死许多人，并命人把亚历山大的斟酒官艾欧拉斯的骨灰教人风中，理由就是怀疑他下毒。
我们且不管亚历山大究竟死于何种原因，仅他神秘死亡这一事件本身，就足以成为后人所讨论的永久话题了。或许，正因亚历山大有如此传奇的故事。才会有无数的神奇传说在他身上诞生。无论那些有关他出生与死亡的预言是否确实存在，人们似乎总是希望这位“战神”的头上散发出神秘的光环。
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无数的历史经验表明，一个本来靠征服而建立起来的帝国。其实往往是很脆弱的。一旦它的强权统治者崩溃而没有培养起有力的继承者，那后果将是灾难性的。亚历山大帝国同样没有逃出这个历史怪圈。
亚历山大死后，他的众多强悍的部将们就继承人问题展开了殊死争夺。起初，骑兵统帅帕狄卡斯提议等待亚历山大与皇后罗克珊的孩子出生，如果是男孩，就立他为王。但步兵统帅美利格却提出让腓力二世的庶子、低能儿阿里德欧斯为王。经调停后，双方妥协，采取折衷的办法，把新生子和阿里德欧斯都立为王，分别称为腓力三世和亚历山大四世。确定了王位继承人后，亚历山大的战将们便着手瓜分帝国。其中，地位最高的帕狄卡斯在谋杀了美利格后担任摄政王并统治亚洲。其他人中，托勒密占据埃及，安提柯得到小亚细亚大部分，吕辛马库斯接受了色雷斯，安提帕特仍留守马其顿。但这种暂时的势力划分根本不能持久。从公元前323年起，继位者间的混战一直持续了20多年。
从公元前323~320年是斗争的第一个阶段。帕狄卡斯玩弄手段，想既掌握实权，叉使其合法化。他遗弃了安提帕特的女儿，欲与亚历山大的妹妹克列奥帕特拉结婚。安提帕特受辱大怒，联合安提柯、吕辛马库斯·托勒密等起兵。公元前320年，帕秋卡斯在埃及被谋杀。
从公元前320~301年为第二阶段。这一阶段的主角是安提柯。帕狄卡斯死后，胜利者开会推举安提帕特为监护人，把宫廷移往马其顿。但安提帕特不久去世，安提柯被宣布为亚洲的将军。马其顿、亚洲、埃及分处在不同统治者的控制之下，帝国的裂痕加深了。安提柯一心想把整个帝国或帝国内尽可能多的地区置于己手，因此遭到其他竞争者的忌恨。但反对他的同盟者之间也互相拆台。战火从亚洲蔓延到欧洲，最后又烧回亚洲。腓力三世和亚历山大四世先后在残酷的王位斗争中被杀。公元前306年，安提柯称王，次年，托勒密、塞琉古也相继称王。亚历山大帝国不仅从实际上，而且从名义上都不复存在。公元前301年，安提柯与塞琉古、吕辛马库斯、卡山达（安提帕特之子）组成的联盟在弗里基亚的伊浦苏斯展开了一场大血战。安提柯兵败阵亡，他的领土被胜利者瓜分。从另一层意义上讲，伊浦苏斯之战也标志着整个帝国统一梦想的彻底破产。从此，虽然一些地区的主人有所变化，但马其顿、西亚、埃及三足鼎立的大局已定，它们走上了基本相同，但各有特色的发展道路，分别成为马其顿、塞琉古和托勒密埃及三大希腊化王国。
就这样，亚历山大经过10年征战建立起来的庞大帝国，很快就陷入四分五裂了。而事实上，如果他没有猝死，极有可能在几年内再次发动征服世界的战争，而后来的历史也将可能重写。