针对目前最令医生们头痛的耐药问题，应该怎么解决？抗乙肝病毒大战中的这个最大绊脚石曾令许多一开始取得辉煌成绩的抗病毒药物最终栽了个大跟斗，但新的药物在不断研发之中，希望还是有的，问题是这些新药真的能克服这个耐药的障碍吗？现在下结论为时尚早，我们仅能根据现有的数据进行粗略估测，一切结果仍有待时间来进行最终的考验。
拉米夫定是第一个被批准用于治疗慢性乙型肝炎的核苷类似物，它的出现曾经给无数的乙型肝炎患者带来希望，但随着用药时间的延长，耐药性的产生又让许多患者望而却步。
阿德福韦酯的出现，乙肝病毒产生拉米夫定耐药变异的问题得到了很好的解决，可有效抑制拉米夫定耐药变异株的复制，控制变异株可能引发的炎症活动。阿德福韦酯不仅作为慢性乙肝初治患者的一线药物，并且作为拉米夫定耐药患者的首选治疗。但阿德福韦同样可以产生耐药。
随着恩替卡韦的问世，又给乙肝患者带来了新的希望。根据目前恩替卡韦3年的研究结果，该药具有强效的抗乙肝病毒能力，可迅速降低病毒载量，极少有病毒能进行复制和变异，耐药的可能性急剧减少；同时对初治患者具有高耐药基因屏障，因此对于初治患者长期应用的耐药发生率极低，可有效地治疗慢性乙型肝炎。但是其长期应用的安全性和有效性有待进一步评估，我们期待恩替卡韦可为慢性乙肝的长期治疗提供新的希望。
同时，我们对抗HBV寄予的另一个希望是联合治疗。目前获准治疗慢性乙肝的药物干扰素类和核苷类似物都不能使乙肝病毒得到完全控制，而联合用药，如核苷类似物联合长效干扰素与单用核苷类似物相比，可以降低核苷类似物耐药的发生率，减少病毒变异率。
目前，国内外很多学者均倾向于联合治疗。但选用何种药物联合？如何联合？其耐药性和不良反应等，尚须进一步研究。