海空激战以后，返航的日本飞行员虚报战绩，说是炸沉或重创3艘美航空母舰、1艘战列舰、5艘重巡洋舰和4艘驱逐舰。驻在拉包尔的三川很满意，命令原来已经改变航向的运输船团继续向瓜岛进发。
1942年8月25日上午9时35分，护送登陆日军的运输船团在离瓜岛100海里的海域被美机发现。8架“无畏式”俯冲轰炸机集中攻击护航的轻巡洋舰“神通号”和9300吨的大型运输船“金龙丸号”，“神通号”被击中后带伤逃跑，驱逐舰“睦月号”赶紧前来救援“金龙丸号”。
10时15分，“睦月号”被3枚炸弹击中，顷刻沉没。4艘运输船中一艘被击沉、一艘被击伤、一艘不能航行，船上运载的士兵死亡甚多。只有一艘勉强在瓜岛海岸靠岸。
由于海战的失利，日军又无法组织大规模的增援，只好利用驱逐舰夜间分批将援军送上瓜岛，然后在返航时顺路炮击瓜岛的亨德森机场。这种运输方式，日军称为“东京特快”，美军则称之为“老鼠偷渡”。
日军以这种方式将川口清健少将的川口支队和一木支队残部以及青叶支队分批输送至瓜岛。
8月31日，百武晴吉停止了新几内亚莫尔兹比港方面的作战，集中力量对付瓜岛。日本大本营将实力雄厚的第八舰队和东南亚地区航空队的全部兵力都作为百武晴吉的后盾。对瓜岛进行决死进攻的日期定为9月12日。
川口为了能在9月12日那天夺取美国阵地，设计了一个在他看来是万无一失的三面进攻机场计划。
川口将部队分三路，主力猛攻美国海军陆战队环形防线的后卫，第二支队伍从西面直逼机场，日本海军陆战队的一支队伍则从东面对亨德森机场实施协同进攻。川口想：如果在这里，在瓜达尔卡纳尔，我们打赢了，那将是世界军事史上的奇迹。
根据日军的计划，驻扎在拉包尔的空军9月13日就可以降落在这座机场了。就像之前几次作战计划一样，这位日军将领也得到承诺，如果需要，他将能得到增援，但是他如几位前任一样，也认为自己不需要增援。
日军第十七军司令部远在拉包尔，不了解瓜岛上的将士正在忍受着不可想象的熬煎。美国飞机每天都来轰炸和扫射，最多的一天空袭71次。到处是弹坑，整个地区成为焦土，只剩下冒烟的树干。士兵不敢生火，只能靠吃生米和水果充饥。丛林里尤其难耐，到处都是腐烂了的植物，在潮湿闷热的雨林中孕育着无数蚊虫，传染疟疾。士兵昼夜无法入睡，也无处安身。
川口也低估了日军体力上的消耗。因为在向美军发起决定性的全力攻击之前，日军必须穿过泥泞不堪的沼泽和崎岖不平的灌木丛林。
在蜇人的蚊虫和吸血的水蛭的围攻下，他率领的3000多人的精锐部队很快就被弄得筋疲力尽了。而就在日军跌跌撞撞地穿过黑暗的热带森林时，美军已在他们企图突破的那座陡峭的山岭上挖壕设垒，坐等他们上门。
守卫亨德森机场的美海军师团，已经觉察到日军正秘密接近机场，在机场南方约一两公里处的伦卡高地上严密防守。美军拥有大量重炮、迫击炮、高射炮，单重轻机枪一项也超过日军六七倍，实力相差太大。
川口支队是经历过英属北婆罗洲和菲律宾两个战役的部队，青叶支队和一木支队都是从中国战场调去的精锐部队，“武士道”精神冲昏了士兵的头脑，面对强敌固守仍然疯狂进攻。
在亨德森机场南面，有一条向南延伸的山岭，从这个山岭可以控制飞机场。山岭两侧的平地是进攻飞机场的便利通道。平地上丛林密布，部队可以在那里隐蔽。
美瓜岛防卫司令范德格里夫特派爱迪生上校在山岭上设防守阵地，右后方由第一营支援，左后方由第一工兵营支援。预计在交战后，炮兵团将用105毫米榴弹炮和自动武器支援。
9月12日晚21时，随着一发红色信号弹升起，日军迫击炮发射了大量照明弹将黑夜照得如同白昼。
2500名日军端着上了刺刀的步枪狂呼大叫着向高地冲去，在日军疯狂冲击下，美军有些地段的阵地被突破了。但美军105毫米榴弹炮的凶猛炮火随即倾泻而下，日军在猛烈炮火下伤亡惨重。
美军天亮后在飞机掩护下发动反击，又将阵地夺回。日军留下的尸体达600余具，而美军阵亡40人。
川口不甘心失败，重新集结了残部，于13日晚再次发动进攻。川口将部队分作6批，采取集团冲锋，一波接一波，猛攻不止。整个山岭爆发了惨烈的血战。虽然美军的防线在日军亡命攻击下被迫后移，但整个高地还控制在美军手中。
天亮后，失去黑夜掩护的日军处境更为困难。美军飞机也赶来助战，在猛烈准确的轰炸和扫射下，日军溃不成军，只得逃入丛林。美军接着出动坦克，肃清了阵地前沿的残余日军。这一夜的激战，日军仍一无所得，而且又付出了700余人伤亡的代价。
从西面进攻机场的冈明的部队也未能突破美军的防线，多次进攻中白白损失了200多人，而美军的伤亡小得令人吃惊，才4死3伤。
尼米兹因此向范德格里夫特发出了嘉奖电：
收到你们在岛上的战斗捷报，使我们大家感到欢欣鼓舞，谨向前线的陆战队员及陆军部队表示衷心感谢。
川口带领残部再次穿过丛林，准备与冈明的部队会合，但热带丛林却成为这支缺粮少药部队的绿色地狱。
在热带丛林中行军，日军饱受饥饿、伤病的折磨，靠草根、野果才勉强走出了丛林，但已经毫无军容可言，伤兵尽数抛弃，活着的人也都没有人样，令人惨不忍睹。
双方激烈争夺的高地本是茂密的丛林，现在已经面目全非，只剩几株光秃秃的树干，地上血流成河，到处是战死者的尸体，这个高地因此被美军称作“血岭”。
第二天夜里，日军又沿着山脊发动攻势，还从侧面丛林实行迂回作战，企图迫使美军后撤。日军进入亨德森机场内的重炮阵地和高射炮阵地的一角，美军爱迪生上校指挥只剩60余人的部队坚决守住山脊阵地，使日军夺回机场的企图没有得逞。
在9月13日和14日两天的战斗期间，日军已经把粮食吃尽了，只有在冲进美军阵地时，见到什么就赶紧向嘴里塞点什么。退却到密林的时候，全体人员在没有一粒米的状态下连续行军，遭受饥饿、潮湿和美军追击三重苦难。再加上痢疾和疟疾流行，能够侥幸存活的人已经没有多少了。
瓜岛的惨败使拉包尔第十七军司令部的百武晴吉捶胸顿足，他发誓要亲自指挥最精锐的“仙台师团”——第二师团去夺回瓜岛。同时，他对海军的配合大感不满，一心想把失利的原因推到山本身上。
9月24日，负责指挥瓜岛作战的大本营参谋辻政信中佐受第十七军指派，在南下途中来到特鲁克，面见山本。他向山本说明来意：要求海军派出舰只去护送陆军的补给船队，与陆军合作夺回瓜岛。
“我们的供应被切断了一个多月，官兵以挖草根、剥苔藓、掐树芽和饮海水充饥。”他对山本丝毫也不隐瞒川口手下的官兵所受的各种苦难，“由于后勤供应毫无保障，战斗在瓜岛上的官兵已饿得骨瘦如柴，像个骷髅。”
他的慷慨陈词感动了山本，山本向他做出保证说：“如果因后勤补给供应不上而使陆军官兵饿死，海军自应感到惭愧。保障陆军的供给是海军义不容辞的责任。如果情况需要，我甚至可以让‘大和号’开赴瓜岛、去掩护陆军夺回瓜岛的登陆作战。”
山本当然无意将这艘世界上最大的战列舰埋葬在遍布沉船的瓜岛海域，但他同辻政信签署了一个备忘录，保证联合舰队的巡洋舰将在新攻势发起前夕出动，去轰击美国在瓜岛的简易机场，他的航空母舰和战列舰也将出动去截击美军企图运往瓜岛的护航运输船队。这样，日本陆海军便商定发起一次更大规模的进攻。
已经缺衣无食，饿死很多，面临绝境的日本大本营和第十七军军部惊慌万分，决定改变战术，不再用准备不充分的兵力急躁冒进，而采用正面作战方式。调集原预定调往新几内亚的第二师团和第三十八师团的一部分共约30000人驰赴瓜岛，由丸山正男率领，在完成周密准备以后于10月下旬再发动一次总攻击，决心攻克瓜岛。
这次第二师团的进攻，一定要保证17500人的攻击兵力，重武器火炮176门、总兵力所需20天的粮食，以及大量军需品。决定以10月15日为期，在联合舰队的支援下，用6艘高速运输舰组成船队强行靠岸卸载。
丸山正男率领的第二师团增援部队，分乘16艘驱逐舰从爪哇岛出发驶向瓜岛，途中虽经几次美机空袭，但未遭损失。10月9日午夜，全员在瓜岛西北部隆加岬安全登陆。这时，第三十八师团也从婆罗洲赶来。按照日军第八舰队三川的计划，每夜均乘驱逐舰在瓜岛西北岸登陆。
丸山指挥的第二师团正在从舰艇上卸下粮食、日用品、武器弹药等物资的时候，出乎意料地从丛林中出来一大帮像叫花子一样的日军前来帮忙。他们披着长长的头发，满脸胡须，脸上黑糊糊的，骨瘦如柴，深陷的眼睛显得特别大，军服破烂不堪，腰间没有带刺刀，有的人没有穿鞋，光着脚板子，形容枯槁。
到第二天早晨准备早饭的时候，从值班的勤务兵口中传出意想不到的消息，大米被人偷走了，连军司令官的饭盒子也丢了。负责卸货的下级军官前来报告说，司令部的粮食是在昨夜登陆的时候，被一木支队和川口支队的士兵乘着黑夜全部偷走的。大家顿时哑口无言，原来那群疲惫不堪的同胞军人都是贼！
军司令部立刻给拉包尔拍发电报，述说瓜岛的局势比预想的严重得多，要求立刻增派部队和运送给养。
10月14日，在驱逐舰和战斗机的掩护下，6艘大型运输舰卸下最后一批4000名士兵、14辆坦克、10多门105毫米榴弹炮和各种物资。瓜岛的日军的兵力至此增至2.2万余人。
丸山正男率领的第二师团在瓜岛西部4个地区登陆后，立即向奥斯腾山进发，计划在10月21日发动攻击。首先拿下亨德森机场，由舰载飞机进驻，然后海空军配合，全力以赴捕捉并消灭所罗门海域内的美舰队和援兵。
与此同时，山本五十六经过思考，决定采取新的行动，亲自参加制订陆海联合进攻瓜岛的作战计划。
10月12日，一支支援瓜岛战役的庞大日本舰队从特鲁克岛出发。这支舰队共拥有“翔鹤号”、“瑞鹤号”、“瑞凤号”、“隼鹰号”、“飞鹰号”5艘航空母舰，共载飞机260余架；还有“金刚号”、“榛名号”、“比睿号”、“雾岛号”等4艘战列舰，以及若干巡洋舰和驱逐舰群。先遣队由近藤海军中将指挥，航空母舰编队由南云指挥。
13日夜，从拉包尔起飞的日机猛烈轰炸亨德森机场，机场上5000加仑航空燃料起火，至夜半，日本第三舰队的战列舰又猛烈射击，由于有舰载水上观测机在机场上空盘旋测定目标，炮击非常准确，飞机跑道上弹孔累累。
一个半小时的连续轰炸，美兵营飞机库被炸毁，官兵都被迫蹲在防空洞里。这是太平洋战争中日海军最长的一次舰炮射击。
美军90架飞机中有一半以上被击毁，另有战斗机35架、轰炸机7架机身全是伤孔。主跑道已不能使用，幸运的是南侧预备用的草地跑道还可使用。
10月14日夜22时开始，美B-17轰炸机轰炸日运输船团，“吾妻山号”、“九州号”、“笠子号”沉没，其他运输舰在凌晨3时40分登陆，共有4艘运输船卸下物资。士兵们登陆以后，携带12天的粮食和弹药，按一列纵队穿越树丛，在高温下踏着泥泞开赴前沿阵地。
两个月来日军不断增援，双方在陆地上反复争夺亨德森机场，战争在海上和空中一天也没有间断。美军参加瓜岛之战的4艘航空母舰除“大黄蜂号”以外，都受了重创，美国空军虽然占有优势但也有不少损失。
双方在陆海两条战线上不断加码，任何一方都在竭尽全力，千方百计以求打败对方。战斗的惨烈使日美两军都感到紧张，不但日军胆寒，美军也有畏难情绪。特别是岛上的恶劣气候和紧张的气氛助长了士兵的厌战心理。
进入10月，瓜岛上的战斗已经进入决定性时刻。不明战争全局的官兵们开始互相埋怨，甚至增加猜疑心，致使士气降低，乃至引起一系列恶性循环。美南太平洋军司令官戈姆利中将主张放弃瓜岛。
10月15日晚上，尼米兹召开一次会议，想听一听军官们对南太平洋战争近况的看法。尼米兹在会上没有表示态度，只发表了简短的讲话，说：“我不想听到或看到悲观主义，要记住，敌人也在受损伤。”
会议结束的晚上，尼米兹当即给正在坎顿岛的哈尔西去了一份电报，要求他直接去努美阿。
第二天早晨，尼米兹海军上将给海军部欧内斯特·金上将去电要求批准哈尔西接替戈姆利，很快就接到同意的复电。10月18日下午14时，哈尔西乘坐水上飞机到达努美阿港，出任南太平洋军司令官。在当时，这是一项最棘手的任务。
23日，哈尔西在努美阿召开会议，特纳、范德格里夫特和正在瓜岛视察的海军陆战队司令霍尔库姆中将参加了会议。
首先是陆战第一师师长范德格里夫特介绍瓜岛上的局势，他回顾了那里的作战经过，并谈了对日军实力和今后意图的估计，强调他的部队处境不好，疟疾削弱了官兵的体质，食物供应不足，夜间奇袭和空袭影响睡眠等，要求补充航空兵和地面部队刻不容缓。
接着是海军指挥官凯利·特纳表示，海军已经竭尽全力了。因为没有足够的保护，他损失的运输舰只已经达到惊人的程度。
哈尔西听完战地将领们的报告以后，用手指敲着桌子，问范德格里夫特：“你能守住吗？”
对方回答说：“能，我能守住，但必须得到更积极的支援。”
哈尔西告诉第一师师长：“范德格里夫特，你回去，我保证尽我所有的一切来支援你。”
哈尔西立即着手整顿阵容，他强烈要求第一师守住瓜岛，还召集陆海空三军幕僚，训示说：“现在，陆海空的协作比任何事情都重要。你们中间谁引起纷争，谁就马上脱掉军装！”
他命令美国舰队航空母舰“大黄蜂号”、“企业号”，战列舰“华盛顿号”以下舰艇，迅速驶往瓜岛周边水域。
10月21日晚，日军丸山率领第二师团主力约2600人开始进攻美军阵地。日军决定沿飞机场后方连绵不断的奥斯腾山绕一个大弯，从美军背后出其不意发动袭击。
然而道路难行，工兵在前面攀登悬崖，砍断树木，历尽千辛万苦才开辟出一条狭窄的丛林小路。全部行程约40公里，实际超过60公里。他们穿过椰林、越过丘陵后，直奔亨德森机场，另一部分正面防御海面。前方零星战斗持续了3天，主攻一再延期。至24日傍晚，丸山命令发动总攻击，日军用两个整团的兵力进攻美陆战队扼守的阵地。经过猛烈炮击后，日军10辆坦克分成两批冲出丛林，都是18吨的小坦克，很快被美反坦克炮打成碎片。
美军陆战队第十一团猛烈炮击，杀伤力十分惊人。因为他们在此之前早已锁定特殊目标，只等待日军步兵越出丛林后聚歼。日军一支准备在上游渡河的部队很快被击溃，住吉少将以下600名士兵全部丧生，没有一个逃脱。
24日夜，天空中乌云翻滚，雷电交加，大雨瓢泼，第二师团再次发动总攻击，他们用强大的兵力向美军正面猛扑，但很快被美军击溃。
第二批士兵冒雨爬出阴暗泥泞的草丛，狂呼大叫着扑向美军阵地，一批又一批爬过同伴的尸体，发起多次自杀式冲锋。他们挥舞着军刀、刺刀、短刀、手榴弹等近战肉搏的武器，逐渐突进美军阵地，战争完全变成了野蛮的肉搏，双方都用刺刀、大刀和枪托拼命。攻击猛烈已极，但由于美军炮兵部队的猛射，日军根本不能攻入亨德森机场。
美澳军利用现代化的侦察手段，早已非常准确地知道日军的配备情况，日军不管多少次冲锋，都被美军立即消灭干净。美军的炮弹如倾盆大雨，周围地面的青草被弹片不断地割掉，眼看着一片无际的草地变成光秃秃的空地。
10月25日晚，日军发动了最后的决死攻击。日军拍着枪托有节奏地用英语叫道：“为天皇讨还血债！美国海军陆战队到明天就死！”美军毫不示弱地回骂：“为罗斯福讨还血债！让天皇见鬼去吧！”接着，日军发起了自杀性的冲锋。在美军的铁丝网前，日军被密集的子弹成片打倒，丸山政男指挥活着的人发起一次次攻击。日军用惨重的代价取得了局部的突破，但随即就被美军纵深火力所消灭。整个夜间日军一共发起7次攻势，都被击退，天亮时日军留下的尸体就达2500具。
25日夜，美澳军坦克部队从日军的侧翼和背后包抄过来，日军死伤70%，战场简直成了日军的屠宰场。至26日，日军的第三次总攻击被彻底击溃了。
这次攻防战，日军兵力约30000名，美军约34000名，数量并不悬殊，但在武器装备上则相差太远。
日军有378门炮，美军有180门以上。美军每门炮每天可发射2000发以上炮弹，日军每门每日只能发射200发炮弹，完全处于劣势。日军死伤者甚多，第二师团的战斗力基本上已经溃灭。日军见败局已定，只得下令撤退。这在第二师团的历史上还是首次。
精锐的“仙台师团”遭到灭顶之灾，士兵阵亡约1/3，军官阵亡近一半，可谓元气大伤。残部不得不退入丛林。接下来5天的艰苦丛林行军，使这支部队的死亡率更是高达50%，成为真正的死亡行军。
但百武仍不甘心失败，他认为岛上还有15000日军，只要再派一个师，仍有取胜的把握，遂电告拉包尔，请求速派第三十八师团上岛参战。