自从1893年诺贝尔60岁以后，他的病情日趋严重。1894年给里德贝克写信说：“我的病况几乎比以前更坏，风湿性病魔隔几天就来侵袭我心脏的肌肉或那地方附近。我觉得随时可见死神张开两臂欢迎我。”1896年2月的信中说：“自从你走后，我的心脏常受病魔光顾，还遭受世间恶魔的痛苦。两个傻乎乎的专家诊断了我的病痛，一个说是痛风性风湿病，另一个说是风湿性痛风病。这些晦涩的行话根本解释不了我的心脏所受的重击像马踢的这一事实，而我身边的马并不可恶。”
1896年，诺贝尔在他一生最后一年中仍然在瑞典、法国和意大利之间奔波。这一年春天，他的心情似乎特别好，因为有几件事令他很开心。第一件事是他在1893年从瑞典聘用了一位他很满意的工程师索尔曼当他的助手。第二件事是他在1894年回到瑞典投巨资买下了博福尔斯公司，从而使他的报国之情有了一个良好的开端。第三件事则是他比较妥善地处理了同索菲娅的关系。所以，这年夏初，他再次途经巴黎回到圣雷莫时，心情一直都比较舒畅。
1896年8月，诺贝尔的大哥罗伯特不幸死于心脏病，这一噩耗打破了诺贝尔平静的心灵，他在赶回瑞典参加罗伯特的葬礼之后，顺道赴巴黎治病，并在巴黎住了数月。他在逝世前两个月在巴黎写信说：“你知道我来巴黎是为了请一位著名的心脏病专家治病，他和我的医生都说我的大动脉进一步硬化，不能再像往常那样苦干了。这并不是说我得整天闲着不干事。只是要尽可能避免紧张疲劳的旅行。”第二天他给助手索尔曼的信中说：“我为了心脏病要在巴黎留住几天，一直要到医生们商定最好的治疗方法。他们开的处方是内服硝化甘油，这好像命运和我开玩笑。他们为避免吓坏药剂师和公众，把它叫做特宁克酊。”
阿尔弗雷德·诺贝尔1896年11月21日回圣雷莫之前，竭力以轻松的语气给贝莎写了一封信，回答她对他身体状况的询问：
感觉良好吗？--不，很不幸，感觉不太好，甚至还常常找医生看病，这不仅仅和我的习惯相反，而且与我的原则相悖。说得形象化一些，我这个人没有心；而生理上，却有一颗心，也能觉察到。
但我有这么一颗心已经够了，我不愿经受更多的苦难。我高兴地看到，和平运动正在不断发展。这是由于群众有了文化，尤其应当归功于那些和偏见、无知作斗争的人们。您在其中享有崇高的地位，这些使您不愧您那些崇高的称号。致以衷心的问候。
阿尔弗雷德·诺贝尔
从巴黎回到圣雷莫后，从诺贝尔的信判断，他那时的病情似乎好了些。有几封信提到安德烈飞行到北极的事，表明他对瑞典的研究事业仍热心不衰。
1895年2月，斯德哥尔摩专利局某部门主任--一位著名的发明家--在瑞典科学院做了一次报告，提出了一个乘飞船到北极探险的计划。过去有许多探险者葬身于冰天雪地之中，没有一个人达到他们的目标--提供有关北极圈的科学数据，填补地图上的空白。
这个发明家叫萨洛蒙·奥古斯特·安德烈，他既是工程师，又是冒险家，而且还是一个精干的组织者。他在青年时代就已越过大西洋，到过美国费城，学习了当时有关航空学的全部理论。他制造过一些气球，在上面装配了牵引绳、导向绳和风帆，使之成为可操纵的飞船。他的飞行试验在美国和欧洲都引起了轰动。科学院的成员倾听了他的计划，但对这项计划是否切实可行仍有怀疑。报界以嘲讽的口吻评论这项计划。不过，安德烈的计划却引起了一个人的兴趣，那就是诺贝尔。他是在专利局结识安德烈的，他们在那儿讨论了各种各样的科学问题，尽管在每个问题上他们几乎都持不同看法，可他们之间仍然保持着友好的感情。诺贝尔信任这位杰出的瑞典人，听过讲座后更加敬重他。安德烈周密地考虑了考察中会碰到的每一个困难--地理、技术、体力和气象方面的困难--挑选了三个优秀的学者和技师作为同伴。他需要12万瑞典克朗来装备和发射飞船，配置考察设备。诺贝尔完全可以提供全部经费，但他觉得如果公众能参加捐款，就会加深这次考察的意义，起到相互推动的作用。因此，他捐献了2万克朗，同时建议安德烈向社会呼吁捐助。可是，新闻界对此仍然态度冷漠。于是，诺贝尔表示愿意承担一半的费用，并叫安德烈启奏国王奥斯卡带头捐助。他担保，如果国王答应资助一笔，剩余的金额立刻就会有人来捐献。结果国王同意了，诺贝尔的建议果然奏效。
事后，阿尔弗雷德·诺贝尔和安德烈继续保持密切的联系，共同解决关于考察的无数问题。对这次考察北极的目标谁也不了解，乘飞船到北极的方式也从未经过试验。可这两个人都喜欢解决难题，未知的因素激发了他们的热情，而他们各自又是不同领域的探险家。
诺贝尔周围的人看着这位年老有病的人满腔热情地帮助安德烈的事业，都惊诧不已。在他们的心目中，他是一个严肃认真、实事求是的实业家，现在竞热心于一项荒谬的设想，这使一些人感到迷惑不解。然而，这项前所未有的冒险计划却为诺贝尔制定遗嘱起了催化作用，为他处置遗产指明了方向。诺贝尔确信他找到了造福人类的最佳途径。起初，他漫无目的地接济了一部分人，后来才发现得到资助的大多数是狡诈的人。这件事使他认识到，只有通过一定的组织形式，才能最有效地帮助值得帮助的人。
诺贝尔在1893年设立过小规模的奖金。起初，诺贝尔奖金只是用来鼓励献身于基础理论研究的科学家，而现在准备用于激发公众的热情。看到公众和新闻界终于对安德烈的考察计划表示出巨大的热情，诺贝尔从中找到了设立奖金的根本意义。他写道：
“如果安德烈抵达目的地，不，只要他成功一半的话，那真会感动世人之心，而使他们产生新的观念与新的改革，从而对和平有所贡献。因为无论何种新发现，都会在人类的脑海中留下深深的痕迹，而这种痕迹又将刺激下一代的脑筋，使之在文化领域里产生新的思想。”
在这段时间里，人们一直饶有兴趣地从报刊上阅读有关这项大胆的考察计划的报道和有关考察队成员的介绍。诺贝尔受到启发，决定在遗嘱中设立一项新的奖金。这项奖金特别授予文学界最杰出的作家，他的著作宣传人类最崇高的理想，帮助公众认识人的伟大究竟表现在什么地方。
诺贝尔极其关心北极考察队的每一步准备工作，关注“鹰”号飞船的工程进展，参与各项讨论工作，向帮助人（首先是国王）汇报情况，尽一切可能促成这次探险行动。
1896年6月，“维哥”号货轮载着飞船、考察队员以及设备物资，开往挪威的斯匹次卑尔根群岛。那年夏天，大气层情况一直不佳，飞船无法起飞。同年9月，安德烈宣布把飞行计划推迟到下一年，诺贝尔闻讯非常失望。遗憾的是安德烈与其他两位立志征服北极的同伴在探险的征途中不幸遇难。1903年，一支探险队在白岛上找到了他们三人的遗体，并在那儿发现了安德烈的日记，日记上以严谨的科学态度记载着直到他冻死之前所发生的一切情况。
三、孤独逝去
诺贝尔最后一封信是在1896年12月7日写的，收信人是拉古纳·索尔曼，发信地址是圣雷莫，他在叙述了有关硝化纤维素这事后说：
“遗憾的是我目前的健康情形相当不好，就连写这封信也感到吃力，但只要复原，便能够再从事我们所关心的工作了。”信尚未寄出，在几小时以后他就心脏病猝发，并于1896年12月1O日2时去世。而那封信仍被搁置在办公桌上。索尔曼后来说：
“阿尔弗雷德·诺贝尔在去世前的一段日子里，心中笼罩着一层悲哀。他在给朋友的信中说‘临终时没有一个人在身边小声安慰我’的预感都应验了，他曾有好几次像发作似的感到不安而想爬起来，却被周围人阻住。那时候，他患了相当严重的语言障碍，似乎除其祖国语言之外都忘了。其法国籍执事欧久多·欧沙都称，诺贝尔曾说出佣人们都听不懂的各种话，虽然如此，他们都以为自己已听出‘电报’两个字，于是连忙跟他的两位侄子伊曼纽尔、海尔马及拉古纳·索尔曼联络。可是他们都没有赶上其逝世--阿尔弗雷德·诺贝尔跟他的生平一样，孤独地离开了这个世界。”
12月11日，阿尔弗雷德·诺贝尔去世后的第二天，他的两个侄儿海尔马·诺贝尔、伊曼纽尔·诺贝尔以及助手索尔曼赶到了意大利圣雷莫。在此之前，他们收到了电报，当时这位伟大的发明家陷入了昏迷状态。两个侄儿为了寻找叔父遗嘱的线索，正在埋头翻阅他的私人卷宗，这时斯德哥尔摩的一家银行突然发来一份电报。电报上说：“阿尔弗雷德‘诺贝尔的遗嘱存在银行的金库里，现已打开。银行将邮寄一份遗嘱给他们。由于考虑到急于执行这一遗嘱，电文中引录了其中的最后一段：
“我还要表明我的愿望，在我死后，破开我的静脉，请高明的医生签字证实我已死亡，然后将我的尸体在焚尸炉中烧毁。”
这段话使两位年轻的侄儿想起，他们的祖父伊曼纽尔也曾担心被人活埋。他们大为惊讶，这种心理状态竟也会遗传。
遵照他的遗嘱，阿尔弗雷德·诺贝尔的遗体先交医院解剖静脉血管，让医生查明死因。第一次丧礼在圣雷莫别墅举行。他的一位朋友苏德布劳姆，是教皇派驻巴黎公使馆的一位青年牧师（后任乌普萨拉大主教）也来到圣雷莫，在他灵前致悼。
苏德布劳姆的悼词中有一段是：“他所受的孤独和磨难是他的命运，是天赐的结果，在众生眼里把他看做一位富有而显赫的人，而看做一位平常的人很少。现在他已经死了，让我们不要永存这错误，因为我们不能把我们的所有和成就带进坟墓。我们也必须抛弃这种尘世的幸福。我们可以正确看待这位死去的人，虽然他富有，有亲友的情爱，但他也是穷苦的。他孤独地生活，孤独地死去，没有家庭的喜悦，没有妻儿的安慰，这是他的选择或命运。他的天性是不为名利所动，不以孤独所苦，他一直到生命的末日，仍是热心的，仁爱的。他的生命是高贵的。”
他火化后的骨灰从圣雷莫运回瑞典，12月29日在斯德哥尔摩的斯托库尔卡举行了庄严的葬礼。按照他的愿望，葬在北礼拜堂他家庭的墓地中，他的父母和兄弟早已埋葬在这里。