淋巴细胞白血病细胞对化疗常十分敏感在化疗开始时大量的肿瘤细胞被药物杀伤破坏溶解因此而诱发肿瘤细胞溶解综合征,此种情况常发生在化疗刚开始1周内主要表现为高尿酸血症、高血钾高血磷、低血钠低血钙等电解质紊乱,酸碱平衡失调和少尿无尿、DIC等为减慢肿瘤细胞溶解的速度避免肿瘤细胞溶解综合征形成,对于外周血白细胞计数大于50×109/L者初始化疗应相对减弱,如仅给泼尼松(强的松)和长春新碱,在3~7天后才给予较强的化疗对所有诱导期第1~2周的新病人均应给予3000ml/m2水化5%碳酸氢钠5ml/kg碱化血液和尿液,监测电解质、尿酸、DIC指标,保证水电解质平衡同时服用别嘌醇200~300mg(m2?d),以减少尿酸的形成防止尿酸性肾小管栓塞所致的肾功能不全。
⑵预防感染
注意食品及环境卫生,减少感染机会应用磺胺甲恶唑(SMZ)25~50mg/(kg?d)诱导期可全程应用,缓解后每周用3天,防止发生卡肺囊虫肺炎静脉应用人血丙种球蛋白每次200~400mg/kg可能减少某些感染的机会化疗期间禁止接种活疫苗以避免疫苗散布感染。加强口腔和肛门护理,及时治疗如龋齿等潜在感染灶以减少内源性感染。及时处理浅表真菌感染以减少深部真菌感染。
⑶应用门冬酰胺酶(L-ASP)
应用门冬酰胺酶(L-ASP)时宜低脂饮食,减少合并急性胰腺炎的机会;注意血白蛋白水平,明显低下时及时补充以避免低蛋白血症加重感染。定期进行心肝肾功能检查,避免脏器功能不全。
⑷应用造血刺激因子
适当应用造血刺激因子缩短骨髓抑制期,可能减少感染机会。可应用莫拉司亭(GM-CSF)或非格司亭(G-CSF)。对缓解中病人在强化疗48h后根据化疗强度适时应用3~5μg/(kg?d)至白细胞>⒊0×109/L。
⑸血制品应用
在贫血出血的预防和治疗中十分重要。
⒑随访与病人管理
应将白血病治疗视为一个系统性工程随访及病人管理是其中十分重要的部分以保证按时实施治疗计划要做到正确记录临床实验室检查结果和所有的治疗,详细向病人交代下一阶段的治疗计划及离院后的注意事项未按时来院接受治疗及随访时主动与家长联系减少失访者以提高治愈率和统计的正确性。
㈢复发的治疗
小儿ALL复发最常见的部位是骨髓,其次是中枢神经系统和睾丸。少见复发部位有淋巴结、胸膜腔、骨皮肤等。
大多数复发是由于原来恶性克隆组织的再生,在治疗期复发的主要原因被认为是细胞产生了耐药。偶尔有复发的白血病细胞的MIC分型不同于诊断时的恶性克隆。另外一种是完全不同于白血病的继发肿瘤。复发经化疗有可能获第2次缓解,但取决于第1次持续完全缓解时间。第1次时间短于18个月者预后差,获第2次缓解很少超过数月。只有20%患儿获存活。患儿CCR时间超过18个月和那些经治疗后停药复发而且用不强烈的药获第1次缓解的约75%能获存活,复发部位也是治疗成败的重要条件。骨髓复发比单纯髓外复发差;男孩病理发现的睾丸白血病比明显临床睾丸复发治疗有效。
⒈骨髓复发
骨髓复发病人的治疗比初治者困难,如在治疗过程中复发,则需选择未用过的药物或加大剂量组成新的治疗方案,如用伊达比星(去甲氧柔红)替尼泊苷、米托蒽醌异环酰胺、阿柔比星(阿克拉霉素)等。停止治疗后的复发可采用原诱导方案,如VDLD方案或加大药物剂量。患儿一旦获缓解,有条件者应做骨髓移植(BMT),BMT后CCR可达20%。如无条件作BMT需继续采用强维持及加强治疗,CNS预防治疗也是必不可少的。
⒉CNSL复发
尽管在ALL治疗中采取了CNSL预防治疗,仍有5%~10%患儿发生CNSL。CNSL可单独复发,也可伴骨髓复发或其他髓外复发复发经常是无症状,患儿定期做CNSL预防性治疗——鞘内注射时,常规做脑脊液检查时发现目前CNSL诊断标准为脑脊液白细胞计数>5/mm3伴细胞离心沉淀发现幼稚细胞;或CNS受累不伴脑脊液阳性发现;美国CCG研究表明脑脊液白细胞计数<5/mm3而发现TdT(+)的幼稚细胞诊断也可成立虽然90%CNSL患儿能获缓解但CNSL复发往往同时或继发骨髓复发或其他髓外复发因此长期存活仅20%~35%影响患儿的存活因素有:单独CNSL;患儿CCR一年以上;CNSL复发前仅接受鞘注而未用放疗做CNSL预防治疗者预后均较好。
对CNSL患儿先做三联鞘注,第1周3次,第2周2次,第3、4周各1次同时对全身做强化疗,然后做头颅24Gy及脊髓12Gy照射,此后坚持每8周鞘注1次国外有采用Ommaga贮存等。植入颅内做脑室内化疗药物直接注入侧脑室,使药物均匀分布于整个蛛网膜下腔,并可减少反复腰椎穿刺带来的痛苦。但有合并感染的危险。
⒊睾丸白血病
睾丸白血病复发多在CCR2年后,停止化疗后复发者较多见。
有研究表明在化疗后2~3年继续临床缓解者中有10%男孩有隐匿的睾丸白血病。单纯睾丸白血病如发生在接受化疗期间仅20%获3年的长期存活;在治疗后发生48%获长期存活;在停止化疗后发生者100%可获长期存活睾丸白血病多无自觉症状,仅出现硬肿开始多为一侧肿大若不进行治疗可波及对侧。睾丸白血病的治疗主要是同时对两侧睾丸进行放疗,总量24Gy。同时需进行全身再诱导缓解治疗。
治疗方案:国内外各治疗组治疗原则相同基础上根据各自种族经济特点及临床经验有许多方案目前国内常用方案:
⑴标危方案:
①诱导缓解治疗采用
VDLD方案(28天)。
VCR(V):⒈5mg/(m2?d)(最大量2mg/次)静推,每周1次,共4次(d⒈d8d15、d22)。
Dex(De):6mg/m2口服分3次1~21天、第22天起减停1周。
DNR(D):30mg/(m2?d),静注1~2天。
L-ASP(L):5000U/(m2?d)肌注隔天共8次。若第15天骨髓原、幼淋>5%,则追加L-ASP3针。化疗第15天复查骨髓如未缓解原幼淋5%~20%,继续用L-ASP同时追加DNR一次;如第28天仍未达CR即原、幼淋≥20%,为失败病例,应更换方案,如替尼泊苷+阿糖胞苷(Ara-C)或Idarubincin+Ara-C等。
用L-ASP结束后休息6天,化疗第29天并且中性粒细胞绝对值(ANC)≥1000时用以下巩固方案。
②巩固治疗(14天):采用CAT方案。
环磷酰胺(CTX)600mg/m2,静滴,于第1天水化碱化尿液。
阿糖胞苷(Ara-C)100mg/m2,分2次(每12小时1次)肌注第1~7天。
6MP75mg/m2,口服每晚睡前1次,第1~7天休息7天进行下一疗程治疗。
③庇护所预防(30天)
采用大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX)+四氢叶酸钙(CF)。
当ANC≥1000肝肾功能正常开始给药按3g/(m2?d),每隔10天为1个疗程共3疗程。
总量1/5,氨甲蝶呤(MTX)静推,其余4/5(不超过500mg/次)在6h内均匀滴注。于静推氨甲蝶呤(MTX)后2h鞘注1次,于静推氨甲蝶呤(MTX)后36h予CF解救。第一次CF剂量为30mg/m2/次,静推,以后CF15mg/(m2?d),口服每6小时1次:42h、48h、54h、60h、66h、72h,共7次。用大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX),同时用VP一周[VCR⒈5mg/(m2?d),Pred40mg/(m2?d)]。当天及次日需水化碱化尿液予5%NaHCO380~100ml/m2静注,使尿pH≥7,同时予充分的液体2000~3000ml/(m2?d)。
④早期强化治疗(21天)
替尼泊苷150mg/(m2?d)静注;同时用阿糖胞苷(Ara-C)300mg/(m2?d)静注隔2天1次,共3次。疗程结束后一般需休息2周,血象才能恢复。
⑤维持治疗
VCR+Dex及硫嘌呤(6-MP)+氨甲蝶呤(MTX)序贯治疗:第1周用VCR⒈5mg/(m2?d),静注1次,Dex6mg/(m2?d)口服×7天第2~4周硫嘌呤(6-MP)75mg/(m2?d)每晚睡前口服1次×3周,氨甲蝶呤(MTX)20mg/(m2?d)口服或静点每周1次×3周。
⑥定期强化:
A.第1次加强时间:自骨髓达CR后第25周开始,方案为VDLD+2疗程大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX)。
长春新碱(VCR):⒈5mg/(m2?d),静推,每周1次×2周。
柔红霉素(DNR):30mg/(m2?d),静滴,第1天,第2天。
门冬酰胺酶(L-Asp):6000ku/(m2?d)肌注第天1次隔天1次×6次。
Dex:6mg/(m2?d),口服×14天。
B.第2次加强时间:第2年开始(距第1次加强半年),方案为替尼泊苷+阿糖胞苷(Ara-C)+2疗程大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX)。
C.第3次加强时间:第⒉5年开始(即第19个月起),方案为CODDX+2疗程大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX)
D.第4次加强时间:第3年始(距第2次加强1年)方案为替尼泊苷+阿糖胞苷(Ara-C)。
⑦鞘内注射
诱导治疗第11529天各三联鞘注,以后每8周三联鞘注1次,第3年起每12周鞘注1次。不同年龄鞘注剂量见表7。
⑵高危方案:
①诱导治疗
CVDLP4周:环磷酰胺(CTXC)800mg/m2稀释于5%葡萄糖液100ml在1h内快速静脉滴注,第8天(1次);长春新碱(VCR)⒈5mg/m2(每次最大量不大于2mg/m2)静脉注射每周1次于第8天第15天、第22天第29天;柔红霉素(DNRD)30mg/m2,用5%葡萄糖液100ml稀释快速静脉滴注(30~40min)于第8~10天,共3次;门冬酰胺酶(L~ASP)5000~10000U/m2静脉滴注或肌注(根据不同产品的生物活性和特性选用剂量和施药途径)于第9天第11天第13天第15天第17天、第19天第21天、第23天,共8次;泼尼松60mg/(m2?d)第1~28天(第1~7天为泼尼松试验)3次/d第29天起每2天减半1周内减停。
对于高白细胞血症(白细胞≥100×109/L)者,若有条件,做血浆置换1~2次,或泼尼松试验(第1~7天)后白细胞仍>100×109/L者DNR推迟到白细胞<50×109/L时开始连用3天。
在诱导缓解化疗的第19天必须复查骨髓涂片,可能出现3种不同的结果:M1:骨髓明显抑制原淋+幼淋<5%;M2:骨髓呈不同程度抑制,原淋+幼淋5%~25%;M3:骨髓抑制或不抑制,原淋+幼淋>25%。M1者提示疗效和预后良好;M2者提示疗效较差须加用2次L-Asp或1次DNRM3:提示无效,属难治性白血病,必须及时更换更为强烈的化疗方案。
②巩固治疗
巩固治疗在诱导缓解治疗28天后达CR时,尽早在第29~36天开始。替尼泊苷(威猛)或依托泊苷(VPl6)+阿糖胞苷(Ara-C):替尼泊苷(VM26)150mg/m2或VPl6200mg/m2静滴,接阿糖胞苷(Ara-C)300mg/m2静滴,第1天,第4天,第7天。
③髓外白血病预防性治疗:
A.三联鞘注(IT):于诱导治疗的第1天起,仅用阿糖胞苷(Ara-C)+Dex(剂量同上)。此后第8天、第15天、第22天用三联。诱导期间共4次,早期强化治疗结束用1次。
B.HD-MTX+CF(大剂量氨甲蝶呤-四氢叶酸钙)疗法:于巩固治疗休息1~2周后,视血象恢复情况,待中性粒细胞(ANC)>1×109/L白细胞≥3×109/L,肝、肾功能无异常时,尽早开始每10天1疗程,共3个疗程。
大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX)⒊0/m2,1/5量(不超过500mg/次)作为突击量在30min内快速静脉滴入余量于6h内均匀滴入突击量氨甲蝶呤(MTX)滴入后2h内行三联IT1次。开始滴注氨甲蝶呤(MTX)36h后用CF解救剂量为30mg/m2首剂静脉注射以后每6小时1次,口服,共6~8次。有条件者检测血浆氨甲蝶呤(MTX)浓度(<0.1μmol/L为无毒性浓度),以调整CF应用的次数和剂量。
大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX)治疗前后3天,口服碳酸氢钠⒈0g3次/d,并在治疗当天给5%碳酸氢钠3~5ml/kg静滴使尿pH≥7。用大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX)当天及后3天需水化治疗[2000~3000ml/(m2?d)]。
在用大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX)同时,每天用硫嘌呤(6-MP)50mg/m2,共7天。
C.颅脑放疗:原则上适用于3岁以上患儿,凡诊断时白细胞计数≥50×109/L,t(9;22)t(4;11),诊断时有CNSL,因种种原因不宜做HDMTX治疗者,于完全缓解(CR)后6个月时进行,总剂量18Gy分15次于3周内完成同时每周IT1次。放疗用VDex及VADex每周交替各2次,VCR⒈5mg/m2静注1次Dex8mg/(m2?d)×7天口服。Ara-C100mg/(m2?d)×5天,分2次肌注。
D.早期强化治疗:方案VDLDex:VCRDNR均于第1天,第8天,剂量同前。L-Asp5000~10000U/m2,第2天、第4天、第6天、第8天,共4次;Dex8mg/(m2?d),第1~14天第3周减停。休息1~2周(待血象恢复,肝肾功能无异常)接替尼泊苷(VM26)+阿糖胞苷(Ara-C)3次(剂量与用法同前)。
E.维持及加强治疗:
a.维持治疗:VDex/硫嘌呤(6-MP)+氨甲蝶呤(MTX)方案:硫嘌呤(6-MP)75mg/(m2?d)夜间睡前顿服,21天;氨甲蝶呤(MTX)20~30mg/(m2?d),肌注,每周1次连用3周接着VDex如此反复序贯用药,遇强化治疗时暂停。
在硫嘌呤(6-MP)+氨甲蝶呤(MTX)用药3周末保持白细胞计数3×109/L左右ANC⒈0×109/L根据白细胞和ANC计数,调整硫嘌呤(6-MP)和氨甲蝶呤(MTX)剂量。
b.小加强治疗:CVADex:自维持治疗起,每年第3第9个月各用1疗程(CTX为600mg其余剂量和用法同前)。
c.大加强强化治疗:维持治疗期每年第6个月VDLDex(用法同早期强化)。每年第12个月用替尼泊苷(VM26)或依托泊苷(VP16)+阿糖胞苷(Ara-C)(同早期强化方案)。
d.未做颅脑放疗者,维持治疗第2个月进行大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX)+四氢叶酸钙(CF)治疗,每3个月1次或每6个月2次共8次。然后每3个月三联鞘注1次。做颅脑放疗者不能再作大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX)+四氢叶酸钙(CF)治疗只能采用三联鞘注每12周1次,直至终止治疗。
F.总疗程:自维持治疗算起,女孩3年,男孩⒊5年。
⒋骨髓移植