顺治十六年（1659年）正月，兵科给事中杨雍建上疏反映耿、尚二藩为害广东，要求把一藩调走，另驻他处，以缓解广东的压力。他虽然从“两藩并镇”角度提出问题，但也反映了藩镇与中央的矛盾。吏部议复此疏时认为藩王损害商民利益，应加以切责。顺治帝于是便把耿精忠调往福建。但三藩与中央的矛盾并未解决。顺治十八年（1661年）以后，三藩的危害进一步体现，清廷与三藩的矛盾在激化，因此康熙继位之后，中央即开始逐步削减三藩的权势，作撤藩的准备。
清廷的第一个措施是收缴大将军印。按清制规定，大将军拥有极大权力，都是临时性差遣，在任务完成之后将解去将军职务，将印信交还朝廷。可是吴三桂驻镇云南数载，拒不交回大将军印信。康熙二年（1663年）清廷遣内大臣，对住于京师的吴三桂子额驸吴应熊说：“过去永历帝潜逃缅甸，因边境不安，才授予你父大将军印信，这是增加其权力的需要。但现在天下早已平定，你父为何还不将大将军印交还？”吴应熊将朝廷的意思转告了吴三桂。吴三桂迫不得已，上缴了大将军印，但他心里十分不高兴。
第二，裁汰兵力。早在顺治十七年（1660年），为节约兵饷，有人就建议将云南的绿营兵裁去五分之二。吴三桂借口边疆未靖，裁撤兵丁恐怕不好，于是“倡缅甸水西各役以自固”。康熙四年（1665年），各地战斗均已告结束，于是“奏裁云南省绿旗兵五千有奇”。
康熙六年（1667年），左都御史王熙又奏请裁饷，疏言：天下钱粮的大半用于支出云、贵、闽、广的兵饷。云贵地区，每年官兵的饷粮需三百万两，本省的赋税钱粮不及其所需的十分之一，这势必难以长久维持下去。臣以为现在云贵均已平定，绿营兵额应裁减，即便是吴三桂藩下的兵丁也应分散派遣到他处垦屯，这样一来既可分散、削弱吴的势力，也可使兵饷得以保证。此疏一上，康熙帝即命下部议，令平西王吴三桂及云贵的督、抚、提、镇裁减兵员，“此举节省饷粮上百万两”。
第三，严禁欺行霸市、借势扰民。康熙四年（1665年）即因兵丁严重扰民，曾密谕尚可喜：“以后将所属官兵严加约束，勿仍纵容属员，以为事发伊自受过，与己无涉，草草从事。如此久之，倘有大事，岂能尽委属员？”康熙六年（1667年），王熙又上疏说：“闽、广、江西、湖广等省官员，自置货物卖给所属兵民，或指称藩下挟势横行，放债取利，省会要区遍置官商占据盘剥，致小民以贸易为生者失业。请敕部详议王公将军督抚提镇大小官员，有持己资与民争利及奸商借藩王势力横行者，严加治罪。”有旨下部，“申严禁例”。
第四，解除藩王对云贵两省事务的总管。康熙六年（1667年）五月，吴三桂以目疾请求辞去云贵两省事务。朝廷立即批准，决定“将该藩所管各项事务，照各省例，责令该督抚管理”。其大小文官，亦照各省例，由吏部任命。同年九月，吴三桂同党云贵总督卞三元及云南提督张国柱、贵州提督李本深一齐上疏请求让吴三桂总管云贵事务，并以“目前边疆叵测可虑”，威胁朝廷“收回成命”。朝廷态度非常坚定，降旨答复：“该藩以精力日为销减奏请，故照所请允行。今地方已平，若令王复理事务，恐其过劳，以致精力大损。如边疆地方遇有军机，王自应料理。”并规定，藩王下属人员不得任督抚。第二年冬，卞三元见三桂与朝廷矛盾日益尖锐，便寻找脱身之计，遂托言母病乞求归家奉养，朝廷准其离任“回旗养母”，另派汉军正蓝旗人甘文焜任云贵总督。甘文焜把督府驻在贵阳，他操练手下官兵，对云贵地区的山川形势详加察访，其意在牵制吴三桂，最终能取代吴三桂。
康熙十二年（1673年），平南王尚可喜年届七十，他向朝廷请示回辽东养老，同时请令其子尚之信袭封王爵，继续驻守广东。康熙见撤藩时机已到，便以广东已经平定为由，准许尚可喜全藩撤离，所属官兵仍留广州府，令广东提督管辖。康熙决定撤藩，极大地震动了吴三桂与耿精忠，他们分别于七月三日、九日提出撤藩申请，意在试探朝廷态度。康熙命议政王大臣商议，大学士索额图以兵丁往返、民驿苦累为由，主张吴三桂继续镇守云南，其实是怕吴三桂造反。康熙斟酌再三，认为吴三桂早已有谋反之心，今天撤藩他也反，不撤藩他照样要反，不如先发制人，于是康熙坚持将三藩一块撤去。同年八月，康熙分别派礼部右侍郎折尔肯、翰林院学士傅达礼前往云南，户部尚书梁清标赴广东，吏部右侍郎陈一炳往福建，会同总督、巡抚、提督，办理撤藩事宜。吴三桂见永镇云南的幻想已破灭，于是写信给平南、靖南二藩及台湾郑经，相约共同反清。十一月二十一日，吴三桂杀害拒绝叛乱的云南巡抚朱国治，扣留朝廷使臣折尔肯、傅达礼，自称“天下都招讨兵马大元帅”，蓄发易冠，打起复兴明室的旗号，起兵反清。并命马保等率军从贵州进攻湖广，王屏藩等率军由四川进窥陕西。吴三桂发动叛乱，本是统治阶级内部权力分配矛盾激化的结果，但自清兵入关以来，西南地区南明势力还有一定基础，民族矛盾还比较尖锐，吴三桂打出反清复明的旗号，客观上利用了这种情绪。因此，吴三桂揭起反旗后，滇、黔、湘、蜀等省纷纷响应。据统计，共有26名总督、巡抚、提督、总兵等地方大员参加了叛乱。其中明朝降清之武将即达20名。此外吴三桂还从云、贵土司那里征调了数万人，为他卖命。同时清自入关以来，忙于征战，尚未顾及吏治之整饬，某些地区民族矛盾和阶级矛盾比较尖锐，为叛乱者利用，大大壮大了吴三桂等的力量。因此，吴三桂造反以来，来势甚猛，滇、黔、湘、蜀纷纷响应，“东南西北，在在鼎沸”。吴军主力东侵黔湘，兵力迅速增加到14万；侧翼北攻川陕，亦不下数万人。
清廷举行议政王大臣会议、部院大臣会议，紧急商讨应对之策。许多官员已被南方叛乱的惊人发展而吓得不知所措，他们极力主张应严惩主张撤藩者，对三藩进行安抚。大学士索额图坚决主张“前议三藩当迁者，皆宜正以国法”。在人们争论不下之际，众人把目光投向了康熙帝，希望他能作出决断。
康熙帝很清楚当前的形势有多危急，但他意识到，撤藩是正确的。吴三桂等人早蓄有异志，他们图谋造反已有很长一段时间了。这时绝不能妥协，如果立场软下来，将再也控制不了吴三桂，人们也会轻视他及满清政权。在此关头，任何妥协都将带来更为严重的后果。汉景帝杀掉主张撤藩的大臣晁错，吴王刘濞发动“七国之乱”，气焰反而更加嚣张。撤藩是皇帝的独断。因此康熙帝冷静地对群臣说道：“此出自朕意，他人何罪？”“朕自少时，以三藩势焰日炽，不可不撤，岂因吴三桂反叛遂诿过于人耶？”康熙如此坚定，不仅令主张撤藩的米思翰、明珠等人摆脱指责与惶恐，也使所有在廷诸臣人人敬服。康熙在如此危急的局势面前仍保持了那份惊人的冷静。他镇定自若，详细规划了对吴三桂等的作战方略。
十二月一日，吴三桂挥兵进攻贵州。贵州巡抚李本深、云南提督张国柱响应吴三桂，也扯起了叛旗。云贵总督甘文焜措手不及，无法备兵抵抗，全家自杀，贵阳陷落。在不到一个月的时间里，吴三桂兵不血刃，占据了贵州全境。他四处联系，鼓动耿精忠及尚可喜两藩反叛，还向镇守广西的孔有德的女婿孙延龄、盘踞台湾的郑经和原来自己安插在湖南、四川、陕西等地的心腹策动反叛。一时之间，南方及西北各省响应吴三桂的叛乱不断。“东南西北，在在鼎沸”。叛军气焰嚣张，声势甚大，并很快向湖南、四川派兵。响应吴三桂的叛乱不断。
康熙部署平叛
初十清晨，康熙帝升座太和殿，安排征讨吴三桂之事。大学士图海、索额图手捧“宁南靖冠大将军印”，授予多罗顺承郡王勒尔锦、多罗贝勒索尼，命二人指挥清军征讨云贵的叛乱。再由学士郭思海、额库礼手捧“镇守陕西安西将军、副将军”印给都统赫叶、护军统领胡礼布。康熙帝走下御座，率领在场的全体王公大臣及武将往堂子行礼。然后康熙帝亲自送出征将士出西长安门。
按康熙帝的构想，战事将被限制在云南、贵州、湖广三省展开，所以他派出两路兵马，一路赶赴荆州，一路由汉中进入四川，堵住叛军的道路，控制住战局的发展。同时下诏，将梁清标和陈一炳的部队调回，并撤除对耿、尚的撤藩令，以稳住二人，不使局势恶化。
同时派人到广西授予孙延龄为“抚蛮将军”，孔有德旧将钱国安为都统，让他们固守广西，以阻止吴三桂军队对广西的攻击。当时吴三桂原来的部下在各处为官，为稳住这些人，康熙帝发下谕旨，表示继续信任他们，让他们安心工作。为表明平叛决心，康熙帝一听到吴三桂已反的消息，他第一时间里命逮捕吴应熊，还下诏革去吴三桂的平西王爵位，声讨吴三桂叛国的罪行。
然而，尽管康熙帝作了全面的布置，可形势的发展变化却完全出乎他的意料。三藩之乱花了八年时间才彻底平定下去，事后他每一想到，仍“觉悚然可惧”。
康熙帝时刻关注着南方的战局，不断地向前方调兵遣将。康熙帝命都统尼雅翰为镇南将军，率原驻沧州、顺义等十余地的满洲八旗兵驻防德州；又派兵奔赴南昌、安庆、江宁；又向四川、荆州、襄阳和江西等地增兵。然而南方的叛乱战火却越燃越烈，它的范围也越来越大。
吴三桂不到一个月便占据了贵州，这使他目空一切。他嘴上说拥奉“朱三太子”，但到康熙十三年（1674年）的元旦，吴三桂扯下了“复明”的帽子，自称“周王”，改年号为“利用”。随后，吴三桂挥军进攻湖南，一路长驱直入，进逼长沙。守城的巡抚卢震弃城而逃，湖南其他地方的清军官吏也都是闻风而逃。吴三桂又是兵不血刃夺得了湖南。这时，湖北、四川有不少守将为吴三桂声势所慑，投降了吴三桂。三月十五日，襄阳总兵杨来嘉在谷城叛降；十九日，郧阳副将洪福率兵反叛，被提督佟国瑶击败。康熙帝派往增援四川的军队还在途中时，四川提督郑蛟麟、川北总兵谭弘、巡抚罗森、总兵吴之茂先后反叛，四川全省落入了吴三桂的掌握之中。叛军兵锋开始威胁陕西和湖北两地。
四川的陷落完全打乱了康熙帝的部署。在东部，康熙原指望“额附”孙延龄能守住广西，阻止吴三桂东进，但没想到吴三桂竟先于他控制了孙延龄，广西也加入了叛乱队伍中。
孙延龄反叛的原因在于康熙批评他贪财横暴，残害百姓。二月二十八日，孙延龄发动兵变，将曾参劾过自己的部将都统王永年、副都统孟一茂等三十余人杀死，并将广西巡抚马雄镇逮捕，然后与吴三桂联兵夹击抵抗者。驻柳州的广西提督马雄、广西都统钱国安先后投降。
广西全省又落入叛军之手。三月十六日，康熙又接到耿精忠反叛于福建的消息。
耿精忠是耿继茂的长子，顺治帝为笼络耿氏一家，将他的亲侄女、肃亲王豪格之女嫁给耿精忠。两年前，耿继茂死后，耿精忠承袭了王爵。当他知道康熙帝已批准撤藩的“请求”后,便开始密谋反叛。尽管他又收到了康熙帝不撤藩的上谕，但他并不信任康熙，他认为那是安抚他的手段，以使他不站到吴三桂的一边。一旦吴三桂失败，自己的命运仍是被撤迁。与其坐等被撤，不如随吴三桂一起与清王朝拼个你死我活。三月十五日，他于福州发动兵变，囚禁了福建总督范承漠，率部众剪掉发辫，改易汉服，自称“总统天下兵马上将军”。他派出军队四出攻掠，响应吴三桂。
到此，江南及沿海一线，只剩广东、江西和浙江三省还处在清廷的控制之下，而云南、贵州、四川、广西、湖南、福建六省均全部落入叛藩之手。康熙帝此时只能尽最大努力去争取镇住广东的尚可喜和拼死保住江西，使云贵、广西与福建叛军无法联手。他下诏革去耿精忠的王爵。同时任命康亲王杰书为奉命大将军、贝子傅喇塔为宁海将军，由浙江向福建发动攻击。命贝勒尚善为安远靖寇大将军，协助勒尔锦由荆州入湖南攻击岳州；命安亲王岳乐为定远平寇大将军，率军进入江西；以简亲王喇布为扬威大将军，统师镇江南；以贝勒洞鄂为定西大将军，指挥清军从陕西攻击四川；命尚可喜和总督金光祖由广东击广西。
并迅速整顿驿递，以使情报和命令能在四五天里即可到达西安、浙江，直接指挥着各地的防务。
几个月中，为应付不断扩大的叛乱局势，康熙忙得焦头烂额，但在朝堂上他表现得极为冷静与沉着。祖母对孙儿特别关注，她鼓励康熙帝，并帮他出谋划策。康熙帝为安慰祖母，时常到慈宁宫请安。二月初一，太皇太后甚至拿出自己长年节俭积攒下来的银两与缎匹交给康熙帝，让他赏赐在前方征战的将士。二月十九日，康熙帝升座太和殿，举行了经筵大典。在繁忙的军政事务中，康熙帝仍念念不忘黄河的修治，叮嘱上任的地方官员要爱惜百姓，民心稳定才能平定叛乱。康熙帝坚定信心，全力指挥着这场平叛战争。
康熙十三年（1674年）四月初，吴三桂放还朝廷使臣礼部侍郎折尔肯、翰林院学士博达礼，此后不久，吴三桂欲以清廷对等的身份与清廷对话，迫使康熙承认既成事实。但是康熙帝义无反顾，坚定地认为对于反叛之徒必须予以消灭，不能作任何退让。为彻底粉碎吴三桂的幻想，康熙采纳诸王的建议，决定于四月十三日处死孙世霖及吴三桂子吴应熊。谕旨宣称：“朕思乱臣贼子，孽由自作，刑章俱在，众论佥同，朕亦不得而曲贷之也”“通行晓谕内外军民人等，俾咸悉朕意”。处死吴应熊，确实起到了“以寒老贼之胆，以绝群奸之望，以激励三军之心”的作用。吴三桂起初以为东南半壁江山大半已落入自己手中，儿子又是皇帝亲戚，朝廷肯定不会杀他，而将留作以后招抚之用。及闻应熊死，“惊悖气夺，遂底于亡”
康熙帝最大的目标是尽快在军事上占据优势，平息叛乱。他统观全局，发现清军在各个战场上都处于劣势，仅能与敌对峙，难以进取。除荆州有大将军勒尔锦统辖外，其他各地的军队互不相属，难以统一行动，不能抓住战机。吴三桂于岳州屯集重兵，随时可以北上、东进。于是，从六月至九月，康熙又陆续向岳州、浙江、四川、江南、广州各路增派大将军。六月十三日，以多罗贝勒尚善为安远靖寇大将军，同固山贝子彰泰、镇国公兰布率兵进攻岳州，将军尼雅翰、都统朱满、巴尔布、护军统领额司泰仍参赞军务。同时，派固山贝子准塔率兵往荆州增援勒尔锦。六月二十五日，康熙帝授和硕康亲王杰书为奉命大将军，与固山贝子傅喇塔一起率兵赴浙江，将军赖塔、副都统喇哈、纪尔他布参赞军务。
同时，任命多罗贝勒董额为定西大将军，同固山贝子都统温齐、辅国公绰克托率兵进攻四川，将军赫业、瓦尔喀、护军统领胡里布、署前锋统领穆占、副都统佛尼勒参赞军务。康熙将江南、江西置于特别重要的地位。九月十八日，康熙任命和硕简亲王喇布为扬威大将军，率兵保固江南，兼管江西，将军阿密达、额楚、华善、王之鼎、总督阿席熙等为参赞。