到了公元前245年，秦国已经调整过来了。郑国渠的工程仍在继续，但是工期被延长，投入的人力和物力大大减少。秦国的战争机器再度发动，向魏国发动了进攻，攻占卷城（今河南省原阳），取得斩首三万的战绩。
同年，赵孝成王去世，太子赵偃即位，也就是历史上的赵悼襄王。
赵孝成王去世之前，重新起用老将廉颇攻魏，取繁城。赵悼襄王即位后，命令乐乘取代廉颇。廉颇这老家伙一冲动，公然抗命，把乐乘赶回了邯郸。当然，这么一来，廉颇在赵国也就待不下去了，只能出逃大梁，投降了魏国。
公元前244年，秦国继续东进，又攻取了韩国的十三城，以及魏国的畅和有诡两城。
公元前243年，赵悼襄王命大将李牧攻燕，取武遂、方城。同年，魏安僖王和信陵君相继去世，太子魏增即位，即历史上的魏景闵王。
公元前242年，燕国派剧辛率军反攻赵国，遭到赵将庞煖（nuǎn）的迎头痛击，剧辛战死。
同年，秦国以蒙骜为统帅，兵分两路进攻魏国，先后攻取了酸枣、燕、虚（均在今河南省延津境内）、桃人（今河南省长垣）等二十城。次年，蒙骜又攻占了魏国的朝歌，便在上述地区设立了东郡。
东郡建立后，秦国的领土便与齐国接壤了，对韩、魏两国都形成了三面包围之势。山东各国一下子又紧张起来，于是由赵国牵头，组织了战国历史上最后一次合纵，庞煖被任命为合纵联军的统帅。
关于庞煖，有必要说明一下，他其实也是一位老将，年龄甚至比廉颇还大。虽然史上没有记载他的确切出生年月，但是据后人根据史料推测，他应当出生于公元前320年前后。也就是说，当他带着赵、楚、魏、燕、韩五国联军进攻秦国的时候，已经是八十岁高龄了。
这位老伯常年修习黄老之术，身体倒也硬朗，带着数十万大军一路向西，很快就攻到了蕞地（今陕西省临潼）。但是联军的攻势也就至此为止了。等到秦国出兵反击，五国联军便忙不迭地后退，退回国内以求自保。庞煖也许觉得就这样空手而归未免丢人，又率领赵军进攻齐国，夺取了饶安（今河北省盐山）才班师回朝。
就在这一年，楚国为了避开秦国的威胁，将国都迁到了寿春，但仍旧称为郢都。
公元前240年，秦国向赵国发动报复性攻击，连取三城，并且攻占了魏国汲地。但是，赵军在庞煖的率领下，也给予了秦军重创。秦国的名将蒙骜，就是在这次战争中被赵军的箭矢射中身亡。
公元前239年，秦国以长安君成峤为将，进攻赵国的上党。成峤是嬴政的弟弟，还不到二十岁。他率军攻至屯留（今山西省屯留），遭到了赵军有力反击，进而不得，退则担心受到军法处置，干脆叛变投敌。
当时秦国人才济济，名将荟萃，为什么会派一位没有作战经验的年轻人担任大将，颇耐人寻味。最大胆的猜测来自于明朝的冯梦龙，他认为嬴政是吕不韦的私生子，成峤则是秦庄襄王的亲生儿子，秦国宗室大臣均亲近成矫而疏远嬴政，因而吕不韦视成峤为心腹大患，必欲除之而后快，便想出了这么一个借刀杀人之计。
不管吕不韦安的什么心，秦王嬴政本人对于成峤的遭遇，是持同情态度的。这一年嬴政二十岁，已经到了振翅欲飞的年龄，他与吕不韦之间的隔阂，或许从这时开始产生。
公元前238年，秦国又发动一系列攻势。秦军以东郡为基地，先是攻克魏国东部的垣、蒲（均在今河南省长垣境内）等城，继而向东攻取仁、平丘、小黄、济阳、甄城，接着攻到濮水，大大扩大了东郡的范围，从而“断齐、赵之腰，绝楚、魏之脊，天下五合六聚而不敢救也”。
至此，山东六国已经没有机会再发动合纵抗秦，只能画地为牢，各自为战，在秦军的铁蹄下自求多福了。
嬴政亲政
公元前238年，嬴政二十一岁，已经到了行冠礼的年龄。
所谓冠礼就是成年礼。按照周朝的礼制，男子到了二十岁，就该在宗庙中行冠礼，标志着他已经成年，可以谈婚论嫁、独当一面了。而对于在吕不韦的羽翼下长大的嬴政来说，行冠礼的意义尤其重大——从此以后，他就要亲理朝政，正式行使秦王的权力了。
秦国的宗庙在故都雍城，也就是太后赵姬和嫪毐同居的地方。
这些年来，嫪毐凭借着与太后的关系，不但得到了许多物质上的赏赐，仕途上也顺风顺水，以宦官的身份受封长信侯，家里的奴仆多达数千人，门客也有千余人，每天求他办事的人络绎不绝，权势直逼吕不韦。
这是吕不韦始料不及的。
当初，他为了摆脱太后的纠缠，让嫪毐当了自己的替身，压根没有想到这个女人会如此疯狂地爱上那个下流胚，更没有想到下流胚还会有政治野心，也知道豢养门客，培植势力，甚至不把他这个介绍人放在眼里。
“这可真是养虎为患啊！”
最让吕不韦郁闷的是，他还拿嫪毐没一点办法。如果换了其他政敌，早被他打压或消灭了。唯独这个嫪毐，牢牢地抓住了太后这张王牌，摆出一副无赖的架势，搞得吕不韦投鼠忌器，束手无策。
不仅如此，他还必须替太后和嫪毐这对野鸳鸯保守秘密，生怕别人知道太后有两个私生子。因为事情一旦败露，嫪毐必死无疑。太后当然不会死，但她会发疯，肯定会把吕不韦送嫪毐入宫的事说出来（也许还会说出更糟糕的事）。那样的话，吕不韦也就完蛋了。
于是出现了这样奇怪的状况：吕不韦千方百计维护嫪毐的“清白”，嫪毐反而肆无忌惮，随意夸耀自己与太后的关系。他甚至在喝醉了酒之后对人说：“我是大王的假父。”
假，就是替代。假父，也可以说是代理父亲。秦国风气开放，寡妇有些风流韵事也不是什么大不了的事，当年宣太后就是先例。可是，睡了太后是一回事，睡了之后还要说出来，辱及先君，那就不是一般的罪过了。
听者大惊失色，示意他别再说了。嫪毐却一个劲地说：“没事，没事！”又神秘兮兮地将人家拉过来，附在耳边说：“太后说了，等大王死后，就立咱们的孩子为王！”
这些大逆不道的话，嬴政在咸阳没有听到。可是，当他来到雍城，准备举行冠礼的时候，有人便向他告密：“长信侯嫪毐其实不是阉人，和太后通奸多年，已经生下两个小孩，准备接替大王的位置！”
嬴政将信将疑，马上派人进行调查。从某种意义上讲，这些事情早已经不是秘密，只不过瞒着嬴政一个人而已，所以很快知道告密者所言不虚。
震怒之余，他做了一个正确的决定——一面加强自己所住的蕲年宫的警卫，一面密令仍在咸阳的吕不韦火速带兵赶到雍城。
事实证明，这两手准备做得很及时。雍城到处是嫪毐的耳目，他已经觉察到嬴政知道了事情的真相。仓促之间，嫪毐下令武装自己的门客与奴仆，又假传太后旨意调动雍城的警卫部队，纠集数千人向蕲年宫发动了进攻。
叛乱者人数虽多，却以乌合之众为主，在遭到有力的反击之后，便陷入进退维谷的困境。这时咸阳来的勤王部队又进入了雍城，当地百姓看到这副场景，也纷纷拿起武器去支援蕲年宫。没经过太激烈的战斗，叛军崩溃了。
嫪毐趁乱逃出了雍城，但是在“生擒嫪毐者赏钱百万，杀死嫪毐者赏钱五十万”的悬赏下，很快被抓了回来。他的主要党羽也被一网打尽，送到雍城受审。
嫪毐毫无悬念地被判处车裂之刑，并灭三族。死党二十余人被判斩首，门客和奴仆四千余人被判流放巴蜀地区垦荒。他和太后生的两个私生子也被杀，太后则被幽禁在雍城宫中，失去了人身自由。
对于一场叛乱而言，这样的判决委实不算太重。但是仍有人上书向嬴政提意见，说他不应该这样对待自己的母亲。这也是中华民族自古以来的“美德”之一，叫作子不嫌母丑，母亲不管干了什么丑事，终归是母亲，做儿子的只能原谅。嬴政正在气头上，下令：“谁敢再劝谏太后一事，斩首示众！”饶是如此，仍有二十七人冒死进谏，结果统统被杀。
后来，有一位齐国来的茅焦先生劝说道：“秦国马上就要号令天下了，现在大王却囚禁了自己的母亲，恐怕诸侯听说后，因为这件事而背叛秦国。”
这时嬴政气也消得差不多了，出于政治上的考虑，便亲自跑到雍城，将太后迎回了咸阳，仍旧住在甘泉宫。
对于刚刚亲政的嬴政来说，平定嫪毐之乱可谓一举两得。其一自然是荡涤了太后宫中的乌烟瘴气，排除了太后对政局的干扰；其二则是嫪毐被捕之后，将吕不韦如何送其入宫，又如何替他们掩藏私生子等事和盘托出，嬴政以此为由，罢免了吕不韦的相位，令他回到河南的封地上去养老。
据说，嬴政一度也想杀掉吕不韦，但是考虑到他为先王即位立下过大功，又有很多大臣为他求情，便产生了慈悲之心，放了他一条生路。
此后一年多里，各国的使者络绎不绝来到河南，想请吕不韦出来做官。吕不韦自然没有答应，但是嬴政很担心吕不韦为诸侯所用，于是写了一封信给他，说：“您对秦国究竟有什么功劳，以至于可以享受十万户的封邑？您跟秦国有什么血缘，以至于让寡人称作仲父？为了秦国的安宁，您还是搬到蜀地去居住吧！”
所谓搬到蜀地去住，等于就是流放了。吕不韦将那封信放在案头，默默地看了一整晚。第二天早上，仆人们进去清扫，发现他已经僵硬地倒在地上。
官府验尸报告如是注明：吕不韦，男，原籍卫国，曾任我大秦相国，因被罢免，患有抑郁症，饮鸩自杀，年五十七岁。
耐人寻味的是，吕不韦刚死，嬴政便下令解除对嫪毐门客的流放令，让他们都回到咸阳，重新做人。这是对太后表示内疚，还是对吕不韦表示嘲讽？后人无从得知。
《史记》中，司马迁曾经这样描述嬴政：“秦王为人，蜂准，长目，挚鸟膺，豺声，少恩而有虎狼之心。”翻译成现代文：秦王高鼻梁，细长眼，胸脯像猛禽，声音像豺狼，刻薄寡恩，心如虎狼。从他对待吕不韦这件事来看，嬴政确实没有什么感恩之心。这种虎狼性格使得他风卷残云一般收拾了山东六国，也为大秦帝国的灰飞烟灭埋下了伏笔。
廉颇老矣，尚能饭否
新的一天开始了，嬴政早早地坐在他的宝座上，接受文武百官的朝贺。
在他的左手边，站着廷尉李斯，不久之后，这个人将升任丞相，成为他最重要的助手——没错，是助手，不是仲父。他已经下定决心，不让任何大臣大权独揽，操控政局。整个王国，只有他本人才是最终的发号施令者。即便是丞相，也不过是在一定权限内行使职权，任何时候都必须对他唯命是从。
李斯的下首，站着年轻的武将蒙恬。蒙恬是蒙骜的孙子，当时没有功名，职务也不高，却因为自幼跟随嬴政，成为了他最信任的贴身侍从。
嬴政的右手边，是国尉尉缭。尉缭是大梁人，其实并不姓尉，只不过因其姓氏失传，后人便以其官名为姓氏，称为尉缭。他是那个年代较为杰出的军事理论家，所着兵书《尉缭子》被后人奉为“武经七书”之一，与《孙子兵法》《吴子兵法》等齐名。可以说，他就是嬴政的参谋总长。
还有一个卑微的人物，战战兢兢地立在嬴政背后的屏风旁边，皮肤白白净净，脸上没有一根胡须，眼睛只敢看着自己的脚尖。他的名字叫赵高，身份是宦官，官居中车府令，通晓秦国律法，负责为嬴政提供法律方面的咨询意见。
也是新人新气象，嬴政一上台，便改变了吕不韦时期的做法，重新将法治作为基本国策，恢复了自商鞅以来的各项严苛法律，甚至有过之而无不及。赵高作为宦官，本来是没有资格参政的，但是这位宦官身残志坚，苦心研习法律知识，能够将商鞅制定的秦律倒背如流，因此获得嬴政的青睐。
在对外方面，嬴政基本采取李斯与尉缭的策略，一方面威逼利诱，分化山东各国合纵；另一方面收买各国权臣，培养秦国的代理人；同时辅以军事进攻，既分化，又拉拢，又欺骗，又打击，其手段之高超，比当年张仪有过之而无不及。
公元前238年，赵悼襄王入秦朝觐，受到嬴政热情接待。
赵悼襄王此行，是想借吕不韦倒台之机，重新构建秦、赵两国关系，当然也不乏窥探嬴政气象之意。会见中，嬴政向赵悼襄王提出：“燕无道，吾使赵有之。”