马克·吐温原名叫塞缪尔·克莱门斯，1835年11月1日出生于美国密苏里州佛罗里达镇。他的父亲是一位为人正直但一生很不得意的地方法官；母亲不仅乐观豁达，而且待人特别宽厚慈善。
马克·吐温4岁半时羡慕别的孩子上学的神气，也进了学校，学习成绩也挺好，但他逐渐对学校刻板的生活产生了反感，变得顽皮淘气，不再喜欢上学。他喜欢游泳或滑冰，有几次差点被河水夺走了性命，让父母感到非常头痛。
马克·吐温12岁那年，父亲一病不起撒手西归，一家人顿时陷入困境，这给了马克·吐温一个冠冕堂皇辍学回家的理由，但他不久就为自己的行为感到了后悔。退学后的马克·吐温到一家印刷厂当了学徒工，可印刷厂老板是一位吝啬鬼，经常克扣学徒的伙食，给马克·吐温穿的东西是老板自己的旧衣服，穿上它，就像生活在大帐篷里一般，而且得把裤子提到耳朵边才行，此外一分钱报酬也没有。
14岁的马克·吐温有一天在密苏里州的街上闲逛时，无意中看到地上有一页纸，是从别人的书本里散掉下来的。那页纸上记录着约翰的一此事迹，这些事写的竟是如此有趣，以至于一向讨厌上学的马克·吐温竟然读得如痴如醉。但接下的事却让马克·吐温感到不安，因为他一点也不知道约翰是何许人也，到哪里去找到余下的悬念？这简直让马克·吐温无法接受，他不禁有点愤愤不平，感到很不服气。哼！我就不信找不到这个“可恶的”约翰。于是，他搜寻读遍约翰所著的书籍，对约翰的生平产生了不可遏制的兴趣。
著名的传记作家阿鲁巴多·卞曾在马克·吐温的传记中这样写道：“偶然得到的约翰传记中的一页纸，引起了马克·吐温对其生平的浓厚兴趣，对这种兴趣的热衷就是他一生智慧的标志，而且这种兴趣至死不改。从捡起那片废纸的那一刻起，他就走向了开创自己卓越智慧的路途。”
虽然白天的工作对年少的马克·吐温来说太过繁重了，可是在晚上他还是没有放弃看书学习的时间。别的工人都去喝酒玩乐了，他独自一人呆在房里看书，看不懂的地方，就去揣摩或查字典。有一次，马克·吐温看书时实在太疲乏了，便不知不觉趴在桌上睡着了。天亮的时候，其他的人都准备去上班了，有人喊他：“克莱门斯，快起来。”还在梦香中的马克·吐温还以为伙伴们刚从外面回来，便说：“你们先睡吧，我得再看一会书才能睡。”大家都止不住大笑起来，“真是一个书呆子，天都亮了，你还看什么书，该工作了！”
后来，他出外谋生，做一个流浪的排字工人，来往于密西西比河一带的各个城市。在河上他经常听到轮船上水手们测量水深时大声说：“马克·吐温”，意思是说水的深度是可以安全通航。此间，他开始写文章投稿，便选择了这个笔名。马克·吐温的经历惊险动荡，接触到了各式各样的人物，对他们的性格和生活状态作了细致的观察和了解，加上他的文笔幽默风趣而且充满辛辣的讽刺，迎合了当时美国读者的趣味，渐渐引起文坛的注意。
1862年，他成为《 事业报 》的新闻记者，便以记者的身份游历欧洲，从此走上了文学创作的道路。
马克·吐温的一生写了许多广传于世的优秀小说，比如《 汤姆·索耶历险记 》、《 哈克贝利·努历险记》、《 镀金时代 》、《 王子与贫儿 》、《 竞选州长 》、《 百万英镑 》等等。其中的《 百万英镑 》被搬上银幕拍成电影，以诙谐幽默的手法，把资本主义社会里金钱主宰一切的现象表现得淋漓尽致。
马克·吐温堪称美国文学之父，在文学的舞台上可谓才华横溢，可他在投资商业方面却连连败笔，一生都不得意。他曾投资购买的蒸汽机，竟然不能发电；他投资的钟表厂，仅在拿到一次红利后，便宣告破产；他投资过蒸汽式滑车，投资过改良印刷业的最新印刷机事业，结果都损失惨重。一次，他从书本上了解到亚马逊河上游的丛林收购可可果可以致富的消息，于是这个连可可果为何物都不知道的人，竟然不辞辛劳远渡重洋，兴冲冲到当地收购可可果，可他却无法与当地居民沟通，更不幸的是，他此时染上了差点致命的热病。也许是命不该绝，他竟然如有神助般地捡到50美元，靠着这些钱，他垂头丧气地回去了。后来，他又在新式电话机方面投资，结果更是出乎他的预料，他的产业因此全部损失殆尽，只剩下了厨房的烟囱。
他的朋友美孚公司经理罗杰斯氏，准备助他一臂之力，代他还债，但被马克·吐温直爽地拒绝了。更有许多向来钦佩他的人，自动联合起来为他募捐，支票从全国各地像雪片似的寄来，但都被马克·吐温一一原封退回，因为他不愿依靠别人的力量，决定一定要由自己来还债。他一向最轻视演讲的，可是为了还债，他开始到世界各地旅行，白天作公共讲演，晚上就住在旅馆里，忍受着一切的烦闷和思乡的忧愁。他计划在六年内还清一切债务，最后他终于达到了自己的目的，还清了一切债务。
虽然马克·吐温在商业投资方面表现的十分弱智，但爱神却对他特别青睐。他获得了自己一见钟情的美女奥丽薇亚的爱情，虽然他那身为纽约州埃尔迈拉大实业家的岳父兰登认为他是个生活不安定的作家，根本不想把女儿许配给他，最终他仍没经得住马克·吐温死皮赖脸，厚着脸皮但还算真诚的请求。据说当时马克·吐温一连登门拜访多次，有一次走出他们家，要搭乘他们家的马车离去时，马受了惊吓，突然腾跃起来，马克·吐温于是从车上摔了下来，腰部重重挨了一下。就这样，他在他们府上住了两个礼拜直到痊愈，这次机会是有意安排或是偶然，就不得而知了，不过趁此期间，马克·吐温取得了他们家人的好感，改变了兰登先生的初衷。
马克·吐温与妻子奥丽薇亚的感情一直很好，曾给妻子写了好多情意绵绵的情节。据说，马克·吐温所写的每一份原稿，都请妻子过目整理，为此，他常把写好的原稿放在妻子的枕头下，以便奥丽薇亚能在就寝前看到，而对奥丽薇亚的任何修改意见，他都奉若圣旨。
前半生以幽默作家活跃于世而渐次转变为悲观主义者的马克·吐温，后来曾经告诉家人：“我是在1835年哈雷彗星出现那年生的，它明年(1910年)将再度出现，我想同它一道走。要是我不能同它走，那将是我一生最大的憾事。”没想到竟一语中的，他果真在那年病逝，结束了自己波澜壮阔的一生。