王明强调：“今天的中心问题是一切为了抗日，一切经过抗日民族统一战线，一切服从抗日。现在我们要用这样的原则去组织群众。”“我们要拥护统一指挥。八路军也要统一受蒋指挥。我们不怕统一纪律、统一作战计划、统一经济，不过注意不要受到无谓的牺牲。红军的改编不仅名义改变，而且内容也改变了。”“要使人家一到特区，便感觉特区是中华民国的组成部分。”
由于王明说是传达共产国际的指示，那时共产国际在中国共产党内有很高的威望，对与会者自然产生了很大的影响。国民党的军队在上海地区进行了三个月的抵抗。会议期间，正好是日本侵略军包围和攻陷南京的时候，正面战场的战局处于危急阶段。许多人对洛川会议以来的统一战线工作做了“自我批评”。
毛泽东在会上的处境十分困难，他在会议第三天的发言中，表示同意王明所说的“抗战发动后对国民党的转变估计不足”。他说：统一战线工作“总的方针要适合团结御侮”，“目前应该是和为贵”，“使国共合作，大家有利”。“我们对国民党的态度要光明磊落，大公无私，委曲求全，仁至义尽。”对不同意王明的一些意见，毛泽东作了基本的辩白和正面的阐述。他强调：“国民党与共产党谁吸引谁这个问题是有的，不是说要将国民党吸引到共产党，而是要国民党接受共产党的政治影响。”“如果没有共产党的独立性，便会使共产党低到国民党方面去。”他说：“八路军与游击队应当使成为全国军队的一部分，但是要政治上的区别，要在政治工作上、官兵团结上、纪律上、战场上起模范作用。”“共产党在八路军出动后，政治影响更扩大。在全国群众中组织力量虽不够，但不能看数量少，在群众中力量是大起来的。”他又说：“章乃器说少号召多建议，我们是要批评的。这是只适宜国民党现时状况。我们要在政治上有号召。”这些其实都是对王明指责的回答。
在会议的第四天，毛泽东又专门就战略问题发了言。他说：“抗日战争总的战略方针是持久战。”“在持久战中领土与军队什么最重要？军队较重要。军队失败，领土不能保。应向国民党提出保存军队是基本的，过去红军便是采用这个原则。”“红军的战略方针是独立自主的山地游击战，在有利条件下打运动战，集中优势兵力消灭敌军一部。”“洛川会议战略方针是对的。”
毛泽东后来在中共七大上谈到过十二月会议的情况。他说：“遵义会议以后，中央的领导路线是正确的，但中间也遭过波折。抗战初期，十二月会议就是一次波折。十二月会议的情形，如果继续下去，那将怎么样呢？有人(引者注：就是指王明)说他奉共产国际命令回国，国内搞得不好，需要有一个新的方针。所谓新的方针，主要是在两个问题上，就是统一战线问题和战争问题。在统一战线问题上，是要独立自主还是不要或减弱独立自主；在战争问题上，是独立自主的山地游击战还是运动战。”他在延安整风时的政治局会议上还讲过：“十二月会议上有老实人受欺骗，作了自我批评，以为自己错了。”“而我是孤立的。当时，我别的都承认，只有持久战、游击战、统战原则下的独立自主等原则问题，我是坚持到底的。”
尽管王明的错误主张影响了不少与会者，对工作带来一些干扰，但从全局来看，它在党内并没有取得统治地位。因为经过十多年成功和失败锻炼的中国共产党已经逐步成熟起来，王明提出的那些不符合中国国情的错误主张在实际工作中因为行不通而遭到抵制。
参加十二月会议的彭德怀回忆道：“我认真听了毛主席和王明的讲话，相同点是抗日，不同点是如何抗法。王明讲话是以国际口吻出现的，其基本精神是抗日高于一切，一切经过统一战线，一切服从统一战线。”“对无产阶级在抗日民族战争中如何争取领导权的问题，他是忽视的。”“假如真的按照王明路线办事，那就保障不了共产党对八路军、新四军的绝对领导，一切事情都得听从国民党反动集团所谓合法政府的命令；就不可能有敌后抗日根据地和民主政权的存在；同时也区别不开谁是统一战线中的领导阶级，谁是无产阶级可靠的同盟军，谁是消极抗日的右派，谁是动摇于两者之间的中间派。这些原则问题，在王明路线中是混淆不清的。”“王明所说的内容，没有解决具体问题。”所以，有些人虽在会上作了口头的“自我批评”，在实际工作中并没有真正去贯彻王明那一套。
十二月会议在组织方面也有一些新的安排：由项英、周恩来、博古、董必武组成长江中央局赴武汉领导南方党的工作；由周恩来、王明、博古、叶剑英组成中共代表团赴武汉同国民党谈判；由刘少奇、杨尚昆负责北方局，朱德、彭德怀负责北方军政委员会，加强对华北游击战争的领导。
会议还决定，中央负责处理各类来往电报的分工如下：党的工作由张闻天处理；军事问题由毛泽东处理；统一战线工作由王明处理，王明外出回到延安前这项工作由张闻天负责。为准备召开党的第七次全国代表大会，会议决定成立筹备委员会，主席为毛泽东、书记为王明。秘书处由毛泽东、王明、张闻天、陈云、康生五人组成。
3、力排王明右倾投降错误
十二月会议结束后，毛泽东多次致电各抗日根据地的首长，要求各地必须坚持抗日民族统一战线政策，同各友军和地方士绅搞好关系，“减少磨擦，团结对敌”。他强调：“扩大和巩固统一战线，始终是我们的中心与方针。”同时，他也继续注意纠正右的偏向，亲自为陕甘宁边区政府和第八路军后方留守处起草布告，揭露国民党顽固分子破坏陕甘宁边区人民利益、破坏统一战线的活动，纠正了一部分干部对这种破坏活动的退让迁就，使各根据地的统一战线工作得到比较健康的发展。
王明在十二月会议结束后即前往武汉，是因为蒋介石想了解共产国际对国民党的态度而特地邀请他去的。那时，蒋介石和国民党党政军机关的大部分在南京局势危急的情况下已先后迁到武汉。中共中央原来要王明见过蒋介石后很快就回延安，在中央工作。可是，王明离开莫斯科时就已把国民党看得比共产党更重要，把武汉看得比延安更重要，加之他历来害怕环境艰苦，因此到武汉后，他就留下来了，把中共中央代表团和长江局合并，由他担任长江局书记，周恩来为副书记。
王明到武汉以后，不仅在政治上极力推行他的右倾投降主义，而且俨然以共产国际和中共中央的代表自居，把自己凌驾于中共中央之上，不经请示，即以中共中央名义发表宣言、发出指示，把持中共中央长江局另搞一套，在组织上闹独立性。
1938年1月1日，在《群众》周刊第四期上发表由他起草而未经中共中央同意的《中共中央对时局的宣言》，同期并发表了他的文章《挽救时局的关键》。他还到武汉大学等处作讲演，继续鼓吹他的错误主张。
这时，国民党中右翼势力的反共活动日见抬头。1938年1月，国民党复兴社头目康泽、刘健群在两党关系委员会上公然鼓吹“一个党、一个领袖、一个主义”，攻击八路军在华北是“游而不击”。国民党军方机关报《扫荡报》和《血路》、《民意》、《抗战和文化》等刊物，掀起所谓“一党运动”。2月10日，《新华日报》发表王明起草的《毛泽东先生与延安新中华报记者其光先生的谈话》，对国民党这些言论提出批评。这种批评是必要的，但王明并不经过毛泽东本人同意就借用他的名义发表公开谈话，也反映了王明把自己凌驾于中共中央之上的心理已到了何等地步。在这以前不久，国民党还指使几十名暴徒捣毁中共机关报《新华日报》的营业部和印刷厂。这些事件，对中国共产党内正确认识国民党的本质是一次现实的教育。
为了抗议国民党当局的这些倒行逆施，周恩来在2月10日会见了蒋介石。蒋介石不得不表示：“对主义、信仰不欲限制各方”；“对各党派并无意取消或不容其存在，惟愿溶成一体”；“对《扫荡报》言论，认为不能代表党(引者注：指国民党)及他个人”；“对政治部副部长仍要周做”。以后，国民政府聘请毛泽东、博古、王明、董必武、林伯渠、吴玉章、邓颖超7人为国民参政会参政员。中国共产党人的反击，使蒋介石不得不承认“中共厉害，他的人愚蠢”。
鉴于时局中出现的新情况，2月27日至3月1日，中共中央接受长江局的建议，在延安召开政治局会议(以后被称为三月政治局会议)。王明在会上作了《目前抗战形势与如何继续抗战和争取抗战胜利》的政治报告。在报告中，由于国民党进行的“一个党的运动”，他承认自己起草的《中共中央对时局的宣言》，“在词句上是太让步了”，但又认为“国民党现在提出只要一个军队，我们也不能反对这个口号”。“统一军队的基本条件是统一指挥，统一编制，统一武装，统一纪律，统一待遇，统一作战计划，统一作战行动”。“关于统一军队问题须在党内外进行教育。”还进一步提出“确定和普遍地实行以运动战为主，配合以阵地战，辅之以游击战的战略方针”。
毛泽东在第二天发言，一开始便说：“我只讲军事问题，先说战争的长期性。”他指出：“中国抗战最后是必然胜利的，但必须经过许多困难。”“我认为过去中国抗战没有大踏步的进退，只是硬拼，这是错误的。只是死守一处，结果还会失守。”“正规军分为作战兵团与守备兵团。过去共产党组织赤卫队及游击队有丰富经验，要告诉全国来学习。”“战争的具体形势，内线外线的作战是互相交错的，日本包围我们，我们在战役上也包围日本。”他说：“我同意要争取外援，但主要是靠自己，强调自力更生。”关于国共关系问题，毛泽东认为，为争取国民党继续抗战，合作形式将来可采用民族联盟或共产党员重新加入国民党，但是要保证共产党的独立性。关于召开七大，毛泽东认为“须看战争的形势来决定”。他在发言中还提出要“大大发展党员，中央应有新的决议”。“只有大党才能提拔大批干部”。
张闻天在会上说：“历史决定了国共需要合作，两党中是存在着两党争取领导权的问题。中国资产阶级是有经验的，目前需要两党合作，但又怕我们发展。今天要利用共产党和人民的力量，但又怕共产党与民众的力量。目前阶级斗争的形式更复杂了。我们要看到与国民党有些磨擦是不奇怪的，我们的任务是要引导国民党进步。与国民党吵一下是难免的，但注意不要分裂了。我们无论何时不要忘记要与国民党合作，但必须时时有戒心。”“我们一方面要保证与国民党的合作，同时也要发展自己的力量。在巩固国共两党合作原则下，求得共产党力量的巩固与扩大。”
毛泽东在会上还提出：“王明同志在今天的形势下不能再到武汉去”，但一心只看重国民党力量的王明执意要重返武汉。3月1日，政治局会议正式通过决定：“王明同志留一个月即回来(如估计武汉、西安交通有断绝之时则提前)。”但王明连这个决议也不理睬，去武汉后一直到六中全会召开时才回延安。在武汉，他又自行写了《三月政治局会议的总结》，在《群众》周刊上发表。
毛泽东在延安抗日战争研究会作了《论持久战》的讲演，批驳了“亡国论”、“速胜论”，指出抗日战争的持久战，要经过战略退却、战略相持和战略反攻三个阶段，最后胜利是中国人民的，这是中共关于抗日战争的战略方针和战略战术的一个至关重要的文献。7月上旬，中共中央致电长江局，要他们在《新华日报》上刊登这一重要文献，可是王明等借口文章太长不予登载。随后中共中央再次致电长江局，要他们分散刊登，但王明等仍不同意。由于同样的原因，《群众》周刊也未刊载。同年夏，他写了一首评毛泽东《论持久战》中“错误”的诗：
四亿弗凭斗志衰，空谈持久力何来
一心坐待日苏战，阶段三分只遁牌。
在第三句下还特别加注说：“此处指毛泽东假抗日，真反苏，坐待日苏战争。”
王明把持中共中央长江局破坏党的纪律和统一、反对毛泽东的这一套，在当时人们都是知道的，甚至连李德也在《中国纪事》中写道：“我们把华中局(应是长江局，下同——引者注)叫做‘第二政治局’。事实上以后在华中局和延安中央委员之间已经有了某种程度的分工，华中局贯彻的是1937年12月决定的并得到共产国际执行委员会支持的统一战线的路线，而毛泽东在延安却采取了他自己的政策。”
为什么在坚持抗日、坚持统一战线的共同主张下，毛泽东、王明之间会产生这么尖锐的分歧？王明为什么一直不顾中国的实际情况坚持他那些错误主张？毛泽东后来说过：“王明问题的关键、症结之所在，就是他对自己的事(引者注：指中国问题)考虑得太少了，对别人的事却操心得太多了。”这真是一针见血的评论。王明考虑问题的基本出发点，就是不要得罪国民党，求得他们不脱离抗日阵营，以免苏联遭受两面作战的危险；至于中国人民的利益和中国的实际情况，却不是或很少在他考虑的范围之内。其实，放弃斗争，一味退让，不仅不利于中国人民的利益，而且也不可能使国共合作真正保持下去。
这时，又发生张国焘叛逃事件。4月4日，当时担任陕甘宁边区政府代理主席的张国焘借参加祭黄帝陵的机会，私自逃离，在国民党方面庇护下经西安到达武汉。12日，毛泽东等致电张国焘：“希早日归来，不胜祈盼。”张国焘不听劝导，在4月17日以书面形式声明脱离共产党，公开投靠国民党。18日，中共中央决定开除张国焘党籍。毛泽东要求全党把这件事作为教训：“每个共产党员应该不像他那样，半途放下旗子，要坚定政治方向，牺牲一切而奋斗到底，反对开小差。”
王明在武汉时仍然以共产国际的“钦差大臣”自居，根本不把以毛泽东为代表的中共中央看在眼里，搞他的右倾投降主义。他的错误，一度在其主持的中共中央长江局和项英负责的中共中央东南分局以及新四军的工作中造成恶劣的影响，严重地阻碍了人民革命力量在长江流域的发展壮大，并导致了1941年新四军在皖南事变中的严重损失。
4、六中全会会址和政治报告之争
王明在三月政治局会议上提出，请任弼时赴共产国际汇报中共的抗战政策和情况。中央政治局采纳王明的提议，决定派任弼时前往共产国际。任弼时是真正的共产党人，不仅代表中共中央向共产国际递交了《中国抗日战争的形势与中国共产党的工作和任务》的书面报告大纲，并且向共产国际执委会作了详细的口头报告。他详细介绍了抗战以来中国国内的变化、抗日民族统一战线的状况、党的状况以及八路军的作战情况，包括国共合作以来的特点、困难和阻碍。他还单独向季米特洛夫作了报告。这些，使共产国际对中国的实际情况有了较多的了解，对中国共产党有了新的认识。