因此，6、7月间，陈毅、张鼎丞率领第一、二支队相继进入苏南敌后，积极开展游击战争。从9月到12月，先后粉碎日军大小20多次“扫荡”，创立以茅山为中心的苏南抗日根据地。第三支队在谭震林指挥下进入皖南前线，进行开辟皖南抗日根据地的斗争。第四支队挺进皖中、皖东敌后，开辟以安徽藕塘为中心的江北抗日根据地。彭雪枫、吴芝圃率新四军游击队活动于豫东睢(县)杞(县)太(康)地区，初步开创了豫皖苏边区的抗日局面。新四军威名远扬，在大江南北燃起了敌后游击战争的熊熊烈火。
2、巩固华北，支援友军
1938年5月19日，徐州失守。对战局下一步究竟会怎样发展，党内出现不同的认识。有的人一度估计日军在打通津浦铁路后将把主力转向华北，肃清后方，游击战争将面对空前严重的困难，不宜广泛发展。这是一个重要时刻，如果领导人对局势做出不正确的判断，就会丧失时机，对八路军、新四军敌后抗日战争的发展带来难以弥补的损失。
毛泽东审时度势，冷静地指出：日军主力转向华北“这一步骤的到来将在稍后”，目前日军进攻的目标是武汉、广州。他由此得出结论：“华北游击战争还是广泛开展的有利时机”。为了钳制日军向大西北的进攻，他提出应加重注意山东、热河及绥远大青山脉，并同意朱德、彭德怀提出的派李井泉率骑兵或步兵开创大青山根据地的意见。同时，为准备应付今后华北局势可能到来的变化，毛泽东要求冀中、冀热察等抗日根据地要注意巩固现有武装，做坚持长期游击战争的准备。
6月中旬，武汉会战开始。针对国民党当局采取的单纯防御的作战部署和淞沪会战时中国军队损失过大的教训，毛泽东和中共中央致电长江局各负责人，向他们提醒：“保卫武汉重在发动民众，军事则重在袭击敌人之侧后，迟滞敌进，争取时间，务须避免不利的决战。至事实上不可守时，不惜断然放弃之。”电报中指出：如果中国军队在武汉会战中再损失过大，将会增加各将领对蒋介石的不满，投降派会起而乘之。电报抱着善意写道：“在抗战过程中，巩固蒋之地位，坚持抗战，坚决打击投降派，应是我们的总方针。而军队力量之保存，是执行此方针之基础。请加注意为盼。”
当日军向武汉肆虐进攻，骄横不可一世，而后方空虚疏于防备之时，毛泽东连续指示八路军各部，为配合国民党正面战场，缩小华北敌后占领地，为创造并巩固华北根据地，都有大举袭敌之必要。“我军均应在敌后配合友军坚决作战，有效地消灭和削弱敌人，发动广泛抗日活动。”各地人民武装与八路军相结合，形成了坚强的抗日力量，敌人的后方变成了抗日的前线。
七七事变一周年之际，八路军主力大规模破击日军铁路交通线，一夜之间，平汉、平绥、正太、同蒲4路沿线日军成百个据点、车站遭袭击，数百里铁道被破坏，日军铁路中断。日本华北方面军11个军团(占侵华日军总兵力的41%)，除驻开封一带的骑兵集团外，全由八路军抗击。到1938年10月，八路军共作战1500余次，歼灭日伪军5万余人。是年11月下旬，八路军各部主力又向河北、山东的平原地区大规模进军：第一二九师主力进入冀南，第一二○师主力进入冀中，第一一五师师部率第三四三旅进入冀鲁豫地区和山东，开辟新的根据地。
至1938年底，八路军、新四军在同日军1600多次交战中共歼敌5.4万多人，八路军发展到15.6万多人，新四军发展到2.5万多人。共产党在敌后创建了晋西北和大青山、晋西区，晋察冀之北岳、冀中、冀东区，晋冀豫之太行、太岳、冀南区，冀鲁豫之直南、鲁西南区，山东之鲁西、湖西、冀鲁边、清河、鲁中、胶东区，华中之苏南、皖中区等一大批敌后抗日根据地，牵制、消耗大量日军，使其难以集中兵力于正面战场，后顾之忧严重，从而削弱、遏制了日军的战略进攻，对加速抗战相持阶段的到来起了重大作用。
3、发表《论持久战》一文
随着抗战的全面展开和相持阶段的到来，在全国和中国共产党内部对抗战前途产生了一些模糊和错误的认识。国民党内以汪精卫为代表的亲日派大肆宣扬“亡国论”。由于抗战初期国民党军队的连续溃败，这种“亡国论”影响了社会上某些阶层和部分劳动人民，使之对抗战前途产生了悲观情绪。国民党内还有一种观点，认为“抗战不如参战，参战不如观战”，把抗战胜利前途寄托在外国的援助上，时刻幻想依靠英美或苏联的干涉，很快取得胜利。台儿庄战役胜利后，国民党中一些人认为徐州会战是“准决战”，“是敌人的最后挣扎”，于是“速胜论”兴盛一时。
在共产党内，“亡国论”一般是没有的，但有些人有一种骄傲轻敌的思想，他们过于看重国民党有200万正规军的力量，因而以为抗战能够速胜。另外在共产党内和党外都有人轻视抗日游击战争的战略地位，认为它起不了什么作用。当时，也有很多人认识到抗日战争将持久地进行，但对于持久战的具体发展过程将是怎样的，如何争取最后胜利，则没有明确的认识。
为了进一步有力地驳斥错误论调，阐明中国共产党关于抗日战争的正确军事路线，指导全党全军和全国人民更好地坚持抗战。毛泽东于5月26日至6月3日，在延安抗日战争研究会上发表了著名的演讲《论持久战》，完整、深刻地论述了持久战的思想。
毛泽东在《论持久战》中全面地分析了中日战争所处的时代，以及敌我双方的基本特点，深刻地揭示了抗日战争是持久战，最后胜利属于中国这一客观规律。毛泽东从中日战争的性质入手，指出：“中日战争不是任何别的战争，乃是半殖民地半封建的中国和帝国主义的日本之间在二十世纪三十年代进行的一个决死的战争。全部问题的根据就是这里。”从这个总的根据出发，毛泽东指出战争双方互相矛盾的四个基本特点：
毛泽东在延安窑洞内撰写《论持久战》。第一，日本是一个帝国主义的强国，它的军力、经济力和政治组织力在东方是第一等的；而中国是一个半殖民地半封建的弱国，军力、经济力和政治组织力各方面都不如敌人。
第二，日本发动的战争是侵略性的、退步的和野蛮的。日本虽是一个强国，但它已是一个趋于没落、灭亡的帝国主义国家；中国进行的战争是反侵略的正义战争，它必将唤起全国人民的觉悟和团结。更重要的是：这时的中国处于历史上进步的时代，它已经有了无产阶级，有了共产党，有了已经觉悟或正在觉悟的广大人民，有了政治上进步的军队，有了数十年的革命的传统经验，特别是中国共产党成立以来的17年的经验。
第三，日本是一个小国，先天不足，其人力、军力、财力、物力均感缺乏；中国是一个大国，地大、物博、人多、兵多。
第四，日本进行的侵略战争，遭受全世界爱好和平的人民的反对，它是失道寡助的；中国的反侵略战争得到全世界人民的同情和支援，是得道多助的。