8月20日，毛泽东从延安出发前往洛川。会址设在洛川城郊冯家村的一所小学里，这是一个比较偏僻而安全的地方，又正处在延安同前方将领所在的云阳的中间。毛泽东住在村中一座破庙里。萧劲光回忆说：“党中央就在这样一个条件简陋的小村里，召开了具有伟大历史意义的洛川会议。”
洛川会议是在8月22日至25日召开的。会议的议程是：(一)政治任务问题；(二)军事问题；(三)国共两党关系问题。毛泽东在会上做了军事问题和国共两党关系的报告，并作了多次发言。
他分析了抗日战争的形势，指出：现在已经开始政府的抗战，而且得到人民的拥护，但人民还没有大规模地参加，这就成为现在的弱点与今后的任务——使成为全面的全民族的抗战。“我们的方针最基本的是持久战，不是速决战，持久战的结果是中国胜利。”
关于红军的基本任务，他提出了五条：“(一)创造根据地；(二)钳制与消灭敌人；(三)配合友军作战(战略支援任务)；(四)保存与扩大红军；(五)争取民族革命战争领导权。”并且说明：前四条是要实现的，后一条是要争取的。他着重谈了红军的战略方针，那就是：“独立自主的山地游击战争(包括有利条件下消灭敌人兵团与在平原发展游击战争，但着重于山地。)”这种独立自主是在统一战略下的“相对的独立自主”。游击战争的作战原则是：“分散以发动群众，集中消灭敌人，打得赢就打，打不赢就走。”
毛泽东在洛川会议上明确地提出红军在抗日战争现阶段的战略方针以游击战争为主，这是一个重大的战略转变。中国共产党的军事战略，从国内战争到抗日战争前期，经历过两次战略转变：第一次是国内游击战争向国内正规战争的转变，这个转变曾遇到很大的困难；第二次是国内正规战争向抗日游击战争的转变。毛泽东一年多后在中共六届六中全会上谈到后一次战略转变时说：这个转变是处于两个不同的战争过程之间，是在敌人、友军、战场都有变化的特殊情况下进行的一个极其严重的转变。
“在这些特殊的情况下，必须把过去的正规军和运动战，转变成为游击军(说的是分散使用，不是说的组织性和纪律性)和游击战，才能同敌情和任务相符合。但是这样的一个转变，便在现象上表现为一个倒退的转变，因此这个转变应该是非常困难的。”这一转变，对整个抗日战争的坚持、发展和胜利，对中国共产党的前途，关系非常之大。毛泽东在抗日战争刚刚开始、红军还没有开赴前线的时候，在仔细考察并分析了主客观实际情况后，便明确地及时地提出要实行这个战略转变，充分表现了他的远见卓识。
关于国共关系，他指出现在统一战线正在成熟中，但国民党还在限制和破坏我们，我们是继续有原则地让步，即保持党和红军的独立性，要有自由，而采取不决裂的方针。根据大革命失败的教训，“独立性是组织的、政治的独立问题两方面”。
在会上，毛泽东还提出，主力部队开赴前线后，要留下一支部队巩固陕甘宁根据地，使它成为中国共产党领导的抗日力量的大本营。这支部队称为留守兵团，以后在保卫陕甘宁根据地的斗争中发挥了重要作用。
会议在民主的气氛中进行讨论，来自不同岗位的与会者对毛泽东提出的党对红军的领导、坚持独立自主的指挥原则、开展山地游击战及红军担负的任务等问题，取得了一致意见。对游击战和运动战的关系，会上有些不同意见，但由于红军急于出发，没有展开充分的讨论。
会议还通过了《中央关于目前形势与党的任务的决定》、《抗日救国十大纲领》和毛泽东为中央宣传部门起草的宣传鼓动提纲《为动员一切力量争取抗战胜利而斗争》。毛泽东认为这次通过的《抗日救国十大纲领》具有极为重要的意义，它是作为领导全国人民争取抗战胜利，反对蒋介石国民党片面抗战的指针。
《抗日救国十大纲领》的要点是：打倒日本帝国主义；全国军事的总动员；全国人民的总动员；改革政治机构；实行抗日的外交政策；实行战时的财政经济政策；改良人民生活；实行抗日的教育政治；肃清汉奸卖国贼亲日派，巩固后方；建立抗日的民族团结。毛泽东在发言中作了说明：“两个政策，两个前途——单纯政府的抗战政策与我们全面的全民族的抗战政策。争取坚持抗战，争取胜利的前途，避免大分裂、大叛变。”“目前极需要把国共两党区别清楚。十大纲领的提出，就是与国民党单纯抗战的区别。”
这个纲领全面地概括了中国共产党在抗日战争时期的基本政治主张，是实行全面抗战路线的纲领，它把实行的抗日和争取民主紧密结合起来，争取抗日民族解放战争朝着有利于人民胜利的方向发展。
根据战争形势的需要，为了加强中国共产党对军队的领导，会议决定进一步扩大中共中央革命军事委员会。中革军委由毛泽东、朱德、周恩来、彭德怀、任弼时、叶剑英、张浩、贺龙、刘伯承、徐向前、林彪等11人组成。毛泽东为军委书记(实际称主席)，朱德、周恩来为副书记(实际称副主席)。
由于大敌当前，放在中国共产党和红军面前的最紧迫的现实任务，还是红军迅速完成改编，开赴抗日战争前线，打击日本侵略者。
8月22日，蒋介石正式发表朱德、彭德怀为国民革命军第八路军总指挥、副总指挥。25日，毛泽东、朱德、周恩来以中共中央军委主席和副主席的名义发布命令，宣布红军改名为国民革命军第八路军(9月改称第十八集团军)，朱德任总指挥，彭德怀任副总指挥，任弼时为政治部主任，邓小平为副主任，叶剑英为参谋长，左权为副参谋长。第八路军下辖三个师：第一一五师，第一二○师，第一二九师。命令指出各师改编为国民革命军后，必须加强党的领导，保持和发扬十年斗争的光荣传统，坚决执行党中央与军委会的命令，为党的路线及政策而斗争。
二、领导敌后抗战
1、开展独立自主的山地游击战
为了在组织上确保中国共产党对八路军的绝对领导，8月29日，中共中央军委决定成立前方军分会(后称华北军分会)，以朱德、彭德怀、任弼时等9人组成。朱德为书记、彭德怀为副书记。10月10日，中共中央军委又决定成立军委总政治部，毛泽东代理主任。
这是中央革命军事委员会主席毛泽东，副主席朱德、周恩来署名发布的改编命令。8月30日，毛泽东由洛川回到延安。
这时，红军主力师已改编完毕，从9月2日起，陆续从山西开赴华北前线。
同日本军队作战，对八路军来说，是一次新的严峻考验。红军虽然已有十年内战经验，但从来没有同具有现代军事装备的帝国主义国家军队交过手。八路军的作战方针虽已在洛川会议上确定下来，但还需要在实际中充实、检验和完善。八路军出动到华北作战的情况如何，不仅关系到自身的生存和发展，而且关系到抗日战争能否取得胜利。因此，洛川会议结束后的两个多月里，毛泽东几乎以全部精力指导八路军在华北的作战。
取道山西开赴抗日前线，是毛泽东在8月中旬已经确定下来的。为什么先开入山西？毛泽东有几方面的考虑：第一，山西是八路军开赴前线最便捷的地方，又是居高临下地俯瞰河北平原的地方，可以有力地牵制华北日军的行进。凭借山西宽阔、险峻而复杂的地形，不仅有利于阻滞日军机械化部队的前进，而且有利于八路军开展山地游击战，消灭敌人。正如任弼时所说：“山西方面地形交通限制了敌人的长处，恰又补足我们的短处，便利于我们的防守，持久斗争与打击敌人。”
第二，山西是地方实力派首领阎锡山的统治地区。他同日本侵略者和蒋介石之间既有联系，又有错综复杂的矛盾。日本侵略军攻陷平津后向山西大举进攻，严重威胁了他在山西的统治地位。蒋介石的军队开入山西，又使他深恐自己的地盘将落入他人之手。因此，他做出一些开明的姿态，想拉中国共产党和八路军做他的暂时同盟者。早在1936年底，中共党员薄一波等经北方局同意同阎锡山建立了联系。七七事变后，阎锡山又答应毛泽东向他提出的建立公开的八路军驻晋办事处的要求，并且同意八路军经山西开赴前线。
第三，当时国民党企图将八路军“分割”使用，规定八路军以两个师由渭南上车经风陵渡、同浦路到代县附近下车，开往蔚县一带集中。另外一个师沿陇海铁路转平汉铁路到河北徐水下车，开往冀东玉田、遵化一带开展游击战争。毛泽东敏锐地察觉：这样做，是“分路出动，使不集中，强使听命”，“包含着极大阴谋，决不能认为有利，坚决不能同意”。因此，他提出“红军为安全计，为荫蔽计，为满足晋绥渴望计，决走韩城渡河，在侯马上车到大同集中，再转至怀来，蔚县，决不走平汉路”，把八路军3个师都放在山西，以利于统一领导，相互策应，避免因力量分散而遭遇不测。
为了落实八路军进入山西作战的事宜，9月初，毛泽东派周恩来和彭德怀一起到太原同阎锡山当面商谈，可见他对这次行动的极度重视。
当时迫切需要解决的是八路军开入山西后的作战区域问题。这就像下棋一样，开始时的布局是否恰当，对以后局势的发展有着至关重要的影响。毛泽东和张闻天在8月初曾考虑八路军出师后集中部署在以恒山山脉为中心的冀察晋绥四省交界地区。但当八路军开赴山西时，华北局势已发生变化。日本侵略军发动了强大的钳形攻势：在北路，沿平绥铁路西进，在攻占张家口后折而南下，已于9月13日占领晋北重镇大同；在东路，沿正太铁路向西推进，准备两路会合，夺取太原。如果仍按原有设想行动，一旦出现这种情况，就可能使八路军的全部主力陷于日军的钳形包围圈内，这当然是十分不利的。
毛泽东看清山西战局可能发生的这种重大变化，及时改变原定部署，要求将八路军的三个师分别部署在晋东北、晋西北、晋南，再图发展。他在9月16日致电正率领八路军总部准备东渡黄河的朱德、任弼时提出：“拟以百十五师位于晋东北，以五台山为活动重心，暂时在灵丘、涞源，不利时逐渐南移，改以太行山脉为活动区。以百二十师位于晋西北，以管涔山脉及吕梁山脉之北部为活动地区。以百二十九师位于晋南以太岳山脉为活动地区。”这几个地区，后来成为八路军在山西敌后坚持抗战的主要支撑点。
第二天，毛泽东致电朱德、彭德怀等，对改变部署的原因作了进一步的说明：“此时如依原计划执行，将全部处于敌之战略大迂回中，即使第二步撤向太行山脉，亦在其大迂回中(设想敌占太原之情况下)，将完全陷入被动地位。”两天后他又提醒：“敌于太原，志在必得，此时部署应远看一步。”
在八路军出师后不到半个月内，毛泽东根据局势的发展，及时调整了八路军作战区域的部署，这对八路军实行战略展开，合理布局，创建华北敌后抗日根据地产生了极为深远的意义。
八路军开赴前线后，毛泽东关心的另一个焦点是：部队在实战中能不能坚定不移地执行洛川会议确定的“独立自主的山地游击战”方针。
实行这样重大的战略转变，是很不容易的。这不仅因为红军在十年内战后期已习惯于正规军和运动战，一时不容易改变过来；还因为抗日战争爆发后，不少人十分兴奋，对战争的长期性和艰巨性认识不足，急于想打一些大仗。聂荣臻回忆道：“在洛川会议上讨论作战方针时，曾出现过不赞同游击战而主张打运动战的分歧意见，他(引者注：指毛泽东)担心部队挺进前线后，一些同志蛮干。”毛泽东还担心：“整个华北都是危如累卵。个别同志对于这种客观的必然的趋势似乎还没有深刻的认识，被暂时情况所诱惑，如果这种观点不变，势必红军也同阎锡山相似，陷入于被动的、应付的、挨打的、被敌各个击破的境遇中。”
对关键性问题，毛泽东历来是紧抓不放的。在9月中下旬，他接连5次致电前方，提醒他们要以最大决心实现这个战略转变。9月21日，毛泽东致电彭德怀：“今日红军在决战问题上，不起任何决定作用，而有一种自己的拿手好戏，在这种拿手戏中，一定能起决定作用。这就是真正独立自主的山地游击战(不是运动战)。要实行这样的方针，就要战略上有有力部队处于敌之翼侧，就要以创造根据地发动群众为主，就要分散兵力，而不是以集中打仗为主。集中打仗则不能做群众工作，做群众工作则不能集中打仗，二者则不能并举。然而只有分散做群众工作，才是决定地制胜敌人援助友军的惟一无二的办法，集中打仗在目前是毫无结果之可言的。”他强调：“目前情况与过去国内战争根本不同，不能回想过去的味道。”他要彭德怀“对于个别同志不妥当的观点，给予深刻的解释，使战略方针归于一致”。
9月25日，他又致电周恩来和北方局负责人刘少奇、杨尚昆，明确提出整个华北工作“应以游击战争为惟一方向”，一切工作应环绕于游击战争。他指出：“华北正规战如失败，我们不负责任。但游击战争如失败，我们需负严重的责任。”
为了坚持敌后的游击战争，毛泽东又提出一个重要问题：必须建立起巩固的抗日根据地。如果游击战争只是单纯的军事行动，而同当地群众的经济政治要求相脱离，不能取得他们的全力支持；那末，要开展广泛的游击战争，并且在战争中不断得到发展壮大，是不可能做到的。不久，毛泽东在总结华北游击战争和根据地的关系时指出：“游击战争的根据地是什么呢？它是游击战争赖以执行自己的战略任务，达到保存和发展自己、消灭和驱逐敌人之目的的战略基地。没有这种战略基地，一切战略任务的执行和战争目的的实现就失掉了依托。无后方作战，本来是敌后游击战争的特点，因为它是同国家的总后方脱离的。然而，没有根据地，游击战争是不能够长期地生存和发展的，这种根据地也就是游击战争的后方。”
毛泽东的反复阐明和耐心说服，使许多干部加深了把游击战争提高到战略高度和创建敌后抗日根据地重要性的认识。聂荣臻在回忆录中写道：“受命之际，读到毛泽东同志的这些电报，感到很重要，很亲切，特别是对深入敌后，创建抗日根据地，开展游击战争，坚持长期抗战的思想，更为明确了。同时也觉得，他的这些电报，对洛川会议所确定的战争方针是坚定不移的，唯恐在行动中由于思想不统一而出现偏差。”