尼米兹和麦克阿瑟认为，如果日军的企图得逞，不仅澳大利亚的防卫十分困难，而且南太平洋的海上交通也将面临很大威胁。因此，两位总司令一致认为，必须制止日军的进攻。
可是，要集结足够的兵力阻止日军对莫尔兹比的进攻并不容易。驻西南太平洋的美国分舰队仅有驱逐舰和巡洋舰；“萨拉托加”号航空母舰前不久被鱼雷击伤，还在美国西海岸的西雅图进行修理；“企业”号和“大黄蜂”号航空母舰空袭东京后，还未回到珍珠港。这两艘军舰即使是全速返航，也难以如期赶到珊瑚海。盟军陆军航空兵虽有200架飞机分布在莫尔兹比和澳大利亚东北部地区，但这些飞机对日军岸基航空兵的攻击已疲于应付，即使能够抽调一部分飞机，也于事无补，因为这些飞机不具备支援海上作战的能力。
4月中旬，尼米兹下令正在西南太平洋海域执行任务的第17特混舰队“约克城”号航空母舰迅速补充油料和兵员，在4月底前返回珊瑚海准备战斗；正在珍珠港的第11特混舰队“列克星敦”号航空母舰迅速向西南太平洋移动，于5月初在珊瑚海与第17特混舰会合。会合后，这两支航空母舰编队由第17特混舰队司令官弗莱彻海军少将统一指挥。同时命令在珊瑚海海域活动的拥有3艘巡洋舰、2艘驱逐舰的一支澳大利亚巡洋舰分舰队也接受弗莱彻的指挥。这样，美国海军在珊瑚海战区拥有2艘航空母舰、7艘重型巡洋舰、1艘轻型巡洋舰、13艘驱逐舰，以及其他各类舰只，共计30艘，分别编为突击大队、支援大队以及航空母舰大队，共有舰载飞机143架。另外，尼米兹还命令刚刚返回珍珠港的“企业”号和“大黄蜂”号航空母舰立即开赴西南太平洋。如果日军的进攻推迟，美军将以4艘航空母舰参加战斗。
5月1日，日军开始行动的消息传来后，美军第17和第11航空母舰编队向珊瑚海东部海域集结，并加紧了对这一海域的空中侦察。
当日，美侦察机发现日军舰队的海上行动，立即将这一情况通知图拉吉岛的澳大利亚守军。但该岛守军力量薄弱，仅驻有50名官兵，难以抵挡日军的大规模进攻，因此于5月2日炸毁岛上设施，主动撤离该岛。
5月3日，日军派重兵攻占了所罗门群岛东南端的图拉吉，并在那里建立起水上飞机基地，准备以此为前进基地夺取莫尔兹比港。
珊瑚海空战的序幕由此拉开。
4.珊瑚海大海战
珊瑚海位于澳大利亚东北方向，面积约480平方公里，在这一辽阔的海域，珊瑚构成物非常发达，“珊瑚海”的名字由此而来。珊瑚海左邻大堡礁，右接新喀里多尼亚，北部有所罗门群岛及新几内亚环抱，理所当然地成为兵家必争之地。这一海域是通向所罗门群岛和巴布亚新几内亚半岛的海上交通要道，对南进的日军具有相当重要的战略价值。它同伊里安岛、所罗门群岛、新赫布里底群岛、新喀里多尼亚和切斯特菲尔德群岛遥遥相望，是国际舰船南来北往的“十字路口”。从某种意义上说，不取得珊瑚海的制海权和制空权，就不可能在莫尔兹比和图拉吉站稳脚跟。因此，日本人决定在这里和美国人作一次殊死的搏斗，以最后取得这条战略交通要道的制海权。
弗莱彻将军得知日军在图拉吉登陆后，便留下“列克星敦”号航空母舰编队补充燃料，自己率领“约克城”号航空母舰编队北上。
5月4日早晨，就在日本人为占领图拉吉而弹冠相庆之时，美国人开始还击了。
5月4日7时，弗莱彻将军命令“约克城”号向图拉吉开进。
15时，美舰队编队在保持无线电静默的情况下，秘密抵达瓜达尔卡纳尔岛西南约100海里的海面。接着，“约克城”上的12架鱼雷机和28架俯冲轰炸机立即飞向图拉吉岛，对该岛及其附近海域的日军舰船开始了长时间的轰炸。结果，美军以损失3架飞机的代价，击沉日军驱逐舰、运输舰各1艘，扫雷艇2艘，击伤日巡洋舰、驱逐舰、运输舰各1艘。然后，舰队高高兴兴地返航南下。
另一方面，日军也在做着积极的“配合”：5月4日11时，井上成美下令：各部队于当日14时以后转入对第二个既定目标——莫尔兹比港的进攻准备。
5月4日，日军攻击舰队和掩护舰队分别从拉包尔、图拉吉岛向新几内亚岛东南角的路易西亚德群岛附近集结，预定7日黄昏进入珊瑚海。
5月6日，珊瑚海浓云低垂，恶浪翻滚。正因为有这样大面积雨云遮挡的天气，两支敌对的航空母舰特混编队虽然在彼此搜索，即使有时一度相距只有70海里，却谁也没有发现对方。
5月7日清晨，位于路易西亚德群岛附近的日军莫尔兹比港攻占部队与东南方向相距400海里的机动舰队各自派出侦察机搜寻美军舰队。
上午10时左右，就在距日本巡洋舰队不远处，美国攻击机群发现了日本“祥凤”号轻型航空母舰。弗莱彻闻讯大喜，他决心利用这一战机，痛打日本舰队。于是，24架“掠夺者”式鱼雷机和53架“无畏”式俯冲轰炸机，在16架“野猫”式战斗机的掩护下，闪电般地向日本“祥凤”号航空母舰猛扑过去。
此时，五藤存知少将率领的由“祥凤”号轻型航空母舰、4艘重型巡洋舰和1艘驱逐舰组成的“MO”攻击部队主队，正向莫尔兹比港方向快速开进。
10时55分，美机群飞临五藤存知少将舰队上空。贝勒特上尉指挥的第2鱼雷机中队的12架鱼雷机，冒着日本舰队猛烈的高射炮火，集中向“祥凤”号展开猛烈攻击。当他们向“祥凤”号两舷侧的运动受阻后，立即迂回到日军舰队的后方，突破日舰队防空炮火的拦截，从右舷实施了鱼雷攻击。
一位美鱼雷机飞行员回忆说：“‘祥凤’号看到它的飞机无法起飞以后便开始兜圈子了，就像桶里一只被射击的鸭子，我将飞机降低，拣个好机会便向它施放鱼雷。”
鱼雷纷纷扑向敌舰。其中有3条鱼雷直接命中“祥凤”号，舰上当即燃起熊熊大火。
面对突然降临的打击，日本航空母舰陷入一片混乱之中，根本来不及反击。
几分钟后，泰勒上尉指挥的第5鱼雷机中队的12架鱼雷攻击机也冲向了“祥凤”号。泰勒率领机群在距“祥凤”号500米处开发始投放鱼雷，其中有4枚鱼雷命中目标。
与此同时，汉米尔海军少校率领的36架“无畏”式俯冲轰炸机，也不间断地对“祥凤”号实施攻击。
就这样，在不到10分钟的时间里，“祥凤”号便中了13颗重达500公斤的重磅炸弹和7枚鱼雷，几乎被炸成了碎片。绝望的无线电发报员刚发出“我们遭到美机……”便随舰沉入海底。
“祥凤”号上的800名官兵，有636名随“祥凤”号沉没。舰上的21架飞机损失了18架。航空母舰附近的1艘重型巡洋舰也被击沉。而美军只损失了3架SBD侦查轰炸机，可谓大获全胜。
这是整个大战期间击沉航空母舰速度最快的一次，也是日本自开战以来损失的第一艘航空母舰。
更重要的是，这一打击使日本攻战莫尔兹比的部队失去了必不可少的空中掩护，不敢再贸然前进，一直停留在路易西亚德群岛的北面，直至最后奉命撤回。
5月7日20时40分，日军舰队总司令井上成美再次发布命令：取消第6战队和第6水雷队的夜战任务；对莫尔兹比的进攻推迟两天；机动舰队准备8日天亮后与美军舰队展开海上决战。
5月8日凌晨，朝霞映红了天空，珊瑚海披上了金黄色的美丽盛装。
此时，美日两支特混舰队相距约175海里，双方各有两艘航空母舰，美军有121架飞机，日军有122架飞机，美军在轰炸机方面占优势，日军则在战斗机和鱼雷机方面占优势。此外，日军还处于有利的地理位置：美军航空母舰编队经过彻夜南行，已进入了天朗气清的平静海域，而日军舰队仍在风雨加交、云雾笼罩的海域活动。
8时15分，弗莱彻的一名侦察机飞行员发现了高木舰队，用无线电发回了弗莱彻将军盼望已久的报告：“发现2艘航空母舰、4艘重型巡洋舰和多艘驱逐舰，航向120度，时速20海里，方位北东175海里。”
就在美国人发现日舰队后仅仅两分钟，高木派出的侦察机也发回了紧急电报：“发现2艘航空母舰和1艘战列舰，方位205度，距离236海里！”
随着一声起飞令下，美军82架飞机分成5个编队，风驰电掣般地扑向高木舰队。
日本舰队也毫不怠慢。69架飞机组成的第一攻击波的机群飞上天空，向美舰扑去。
10点22分，从“约克城”号上起飞的美机群首先发现了日本航空母舰编队正向东南方向行驶。这时，日本“翔鹤”号和“瑞鹤”号航空母舰已疏散开来，相距大约8-10海里，各有2艘重型巡洋舰及3艘驱逐舰护卫。
发现美机群来袭，狡猾的“瑞鹤”号赶紧抽身向有雷雨的海域躲避，利用暴风雨的遮蔽逃脱了美机的攻击。而“翔鹤”号则转向东方逆风行驶，准备让自己的“零”式战斗机起飞应战，不料却正好成了美机集中轰炸的靶子。
美军“约克城”号航空母舰的鱼雷攻击机和俯冲轰炸机在泰勒上尉的指挥下，猛扑“翔鹤”号。
23架“无畏”式俯冲轰炸机首先进行俯冲轰炸，一枚炸弹正中“翔鹤”号舰首右方，引起汽油燃烧，熊熊大火迅速蔓延到飞行甲板。
接着，9架“掠夺者”式鱼雷轰炸机又冒着猛烈的高射炮火，在1200米的高度发射鱼雷。但由于美军的鱼雷速度太慢，仅有一枚鱼雷撞上了“翔鹤”号，还因引信失效未能爆炸。
从“列克星敦”号航空母舰上起飞的俯冲轰炸机、鱼雷攻击机和“野猫”式战斗机，在飞向目标海域时，因为气候恶劣，相互失散，再加上在接近日军舰队海域时遭到担任警戒的“零”式战斗机的拦截，仅有奥尔特海军少校带领的6架俯冲轰炸机、布雷特海军少校率领的11架鱼雷攻击机和8架“野猫”战斗机到达了预定海域，并发现了正在冒烟的“翔鹤”号航空母舰。
美军的6架俯冲轰炸机立即冲上前去发起攻击，一下子命中两枚炸弹。紧接着，11架鱼雷机又从1800料高空盘旋而下，飞至“翔鹤”号的正前方进行攻击。“翔鹤”号见势不妙，赶紧转舵，企图逃走。美机紧追不舍，11架鱼雷攻击机几乎同时发射了鱼雷，可惜的是没有一枚鱼雷命中目标。
“翔鹤”号连续遭到两次攻击，被命中3枚炸弹，伤势非常严重，慌忙带伤逃离战场。而美军在这次战斗中，损失了42架飞机。
在美机对“翔鹤”号展开攻击的同时，从“瑞鹤”号和“翔鹤”号上起飞的69架俯冲轰炸机和鱼雷攻击机，也气势汹汹地抵达美特混舰队的上空。
11时10分左右，一枚鱼雷命中美军“列克星敦”号的左舷前部，剧烈的爆炸使该舰即刻喷出一股夹带着海水的巨大火舌。紧接着，日轰炸机又从“列克星敦”号的正前方实施了俯冲轰炸，“列克星敦”号很快就被烈火吞没了。整个舰体就像是一座正在喷发的火山，大火越烧越旺。船员熟练快捷地进行抢修，使该舰能够以25海里的时速航行，并可让飞机降落。但是，一个小时之后，一个损坏了的航空汽油桶漏出的气体着火爆炸，震撼全舰。船员虽努力抢救，但也无济于事。
没多久，“列克星敦”号发生连续大爆炸。
“MO”作战总指挥官井上成美接到“美军两艘航空母舰遭到致命打击，‘列克星敦’号确已沉没，‘约克城’号很可能沉没，而日军飞机几乎都中弹负伤”的战况报告后，决定暂停第二次航空攻击。
珊瑚海海空战就这样结束了。
珊瑚海域战的意义
在这场海战中，日本损失轻型航空母舰及驱逐舰各1艘，飞机77架及若干小型舰船。另外，“翔鹤”号航空母舰受重伤。日军共死亡1074人。
美国损失航空母舰和驱逐舰、油船各1艘，另一艘航空母舰受伤，损失飞机66架，死亡543人。
珊瑚海海战是历史上首次在航空母舰之间进行的一次交锋，双方以舰载机作为主要的突击力量在舰队视距之外作战，成为海战史上航空母舰对航空母舰作战的开端。在这次作战中，双方水面舰队始终处于目视距离和舰炮射程之外，完全由舰载飞机执行攻防任务，显示了航空母舰在海战中的巨大作用。这种全新的海上作战样式，对以后的海战产生了深远的影响。而且，珊瑚海海战也是太平洋战争进入战略相持阶段的显著标志。至此，盟军至少已经取得了战略上的胜利。