建武八年壬辰，公元三二年春，来歙将二千馀人伐山开道，从番须、回中径袭略阳，斩隗嚣守将金梁。嚣大惊曰：“何其神也！”帝闻得略阳，甚喜，曰：“略阳，嚣所依阻。心腹已坏，则制其支体易矣！”吴汉等诸将闻歙据略阳，争驰赴之。上以为嚣失所恃，亡其要城，势必悉以精锐来攻；旷日久围而城不拔，士卒顿敝，乃可乘危而进，皆追汉等还。隗嚣果使王元拒陇坻，行巡守番须口，王孟塞鸡头道，牛邯军瓦亭。嚣自悉其大众数万人围略阳，公孙述遣将李育、田弇助之，斩山筑堤，激水灌城。来歙与将士固死坚守，矢尽，发屋断木以为兵。嚣尽锐攻之，累月不能下。
夏，闰四月，帝自将征隗嚣，光禄勋汝南郭宪谏曰：“东方初定，车驾未可远征。”乃当车拔佩刀以断车靷。帝不从，西至漆。诸将多以王师之重，不宜远入险阻，计豫未决；帝召马援问之。援因说隗嚣将帅有土崩之势，兵进有必破之状；又于帝前聚米为山谷，指画形势，开示众军所从道径，往来分析，昭然可晓。帝曰：“虏在吾目中矣！”明旦，遂进军，至高平第一。窦融率五郡太守及羌虏小月氏等步骑数万，辎重五千馀两，与大军会。是时军旅草创，诸将朝会礼容多不肃，融先遣从事问会见仪适。帝闻而善之，以宣告百僚，乃置酒高会，待融等以殊礼。遂共进军，数道上陇。使王遵以书招牛邯，下之，拜邯太中大夫。于是嚣大将十三人、属县十六、众十馀万皆降。嚣将妻子奔西城，从杨广，而田弇、李育保上邽。略阳围解。帝劳赐来歙，班坐绝席，在诸将之右，赐歙妻缣千匹。进幸上邽，诏告隗嚣曰：“若束手自诣，父子相见，保无佗也。若遂欲为黥布者，亦自任也。”嚣终不降，于是诛其子恂。使吴汉、岑彭围西城，耿弇、盖延围上邽。以四县封窦融为安丰侯，弟友为显亲侯，及五郡太守皆封列侯，遣西还所镇。融以久专方面，惧不自安，数上书求代。诏报曰：“吾与将军如左右手耳，数执谦退，何不晓人意！勉循士民，无擅离部曲！”颍川盗贼群起，寇没属县，河东守兵亦叛，京师骚动。帝闻之曰：“吾悔不用郭子横之言。”
秋，八月，帝自上邽晨夜东驰，赐岑彭等书曰：“两城若下，便可将兵南击蜀虏。人苦不知足，既平陇，复望蜀。每一发兵，头须为白！”
九月，乙卯，车驾还宫。帝谓执金吾寇恂曰：“颍川迫近京师，当以时定。惟念独卿能平之耳，从九卿复出以忧国可也！”对曰：“颍川闻陛下有事陇、蜀，故狂狡乘间相诖误耳。如闻乘舆南向，贼必惶怖归死，臣愿执锐前驱。”帝从之。庚申，车驾南征，颍川盗贼悉降。寇恂竟不拜郡，百姓遮道曰：“愿从陛下复借寇君一年。”乃留恂长社，镇抚吏民，受纳馀降。东郡、济阴盗贼亦起，帝遣李通、王常击之。以东光侯耿纯尝为东郡太守，威信著于卫地，遣使拜太中大夫，使与大兵会东郡。东郡闻纯入界，盗贼九千馀人皆诣纯降，大兵不战而还；玺书复以纯为东郡太守。戊寅，车驾还自颍川。
安丘侯张步将妻子逃奔临淮，与弟弘、蓝欲招其故众，乘船入海。琅邪太守陈俊追讨，斩之。
冬，十月，丙午，上行幸怀；十一月，乙丑，还雒阳。
杨广死，隗嚣穷困，其大将王捷别在戎丘，登城呼汉军曰：“为隗王城守者，皆必死，无二心。愿诸军亟罢，请自杀以明之。”遂自刎死。
初，帝敕吴汉曰：“诸郡甲卒但坐费粮食，若有逃亡，则沮败众心，宜悉罢之。”汉等贪并力攻嚣，遂不能遣，粮食日少，吏士疲役，逃亡者多。岑彭壅谷水灌西城，城未没丈馀。会王元、行巡、周宗将蜀救兵五千馀人乘高卒至，鼓噪大呼曰：“百万之众方至！”汉军大惊，未及成陈，元等决围殊死战，遂得入城，迎嚣归冀。吴汉军食尽，乃烧辎重，引兵下陇，盖延、耿弇亦相随而退。嚣出兵尾击诸营，岑彭为后拒，诸将乃得全军东归；唯祭遵屯沠不退。吴汉等复屯长安，岑彭还津乡。于是安定、北地、天水、陇西复反为嚣。校尉太原温序为嚣将苟宇所获，宇晓譬数四，欲降之。序大怒，叱宇等曰：“虏何敢迫胁汉将！”因以节楇杀数人。宇众争欲杀之，宇止之曰：“此义士，死节，可赐以剑。”序受剑，衔须于口，顾左右曰：“既为贼所杀，无令须污土！”遂伏剑而死。从事王忠持其丧归雒阳，诏赐以冢地，拜三子为郎。
十二月，高句丽王遣使朝贡，帝复其王号。
是岁，大水。
建武九年癸巳，公元三三年春，正月，颍阳成侯祭遵薨于军“诏冯异并将其营。遵为人，廉约小心，克己奉公，赏赐尽与士卒；约束严整，所在吏民不知有军。取士皆用儒术，对酒设乐，必雅歌投壶。临终，遗戒薄葬；问以家事，终无所言。帝愍悼之尤甚，遵丧至河南，车驾素服临之，望哭哀恸；还，幸城门，阅过丧车，涕泣不能已；丧礼成，复亲祠以太牢。诏大长秋、谒者、河南尹护丧事，大司农给费。至葬，车驾复临之；既葬，又临其坟，存见夫人、室家。其后朝会，帝每叹曰：安得忧国奉公如祭征虏者乎！”卫尉铫期曰：陛下至仁，哀念祭遵不已，群臣各怀惭惧。帝乃止。
隗嚣病且饿，餐糗糽，恚愤而卒。王元、周宗立嚣少子纯为王，总兵据冀。公孙述遣将赵匡、田弇助纯。帝使冯异击之。
公孙述遣其翼江王田戎、大司徒任满、南郡太守程泛将数万人下江关，击破冯骏等军，遂拔巫及夷道、夷陵，因据荆门、虎牙，横江水起浮桥、关楼，立欑柱以绝水道，结营跨山以塞陆路，拒汉兵。
夏，六月，丙戌，帝幸缑氏，登辳辕。
吴汉率王常等四将军兵五万馀人击卢芳将贾览、闵堪于高柳；匈奴救之，汉军不利。于是匈奴转盛，钞暴日增。诏朱祜屯常山，王常屯涿郡，破奸将军侯进屯渔阳，以讨虏将军王霸为上谷太守，以备匈奴。
帝使来歙悉监护诸将屯长安，太中大夫马援为之副。歙上书曰：“公孙述以陇西、天水为藩蔽，故得延命假息；今二郡平荡，则述智计穷矣。宜益选兵马，储积资粮。今西州新破，兵人疲馑，若招以财谷，则其众可集。臣知国家所给非一，用度不足，然有不得已也！”帝然之。于是诏于沠积谷六万斛。秋，八月，来歙率冯异等五将军讨隗纯于天水。
骠骑将军杜茂与贾览战于繁畤，茂军败绩。
诸羌自王莽末入居塞内，金城属县多为所有。隗嚣不能讨，因就慰纳，发其众与汉相拒。司徒掾班彪上言：“今凉州部皆有降羌，羌胡被发左衽，而与汉人杂处，习俗既异，言语不通，数为小吏黠人所见侵夺，穷恚无聊，故致反叛。夫蛮夷寇乱，皆为此也。旧制，益州部置蛮夷骑都尉，幽州部置领乌桓校尉，凉州部置护羌校尉，皆持节领护，治其怨结，岁时巡行，问所疾苦。又数遣使译，通导动静，使塞外羌夷为吏耳目，州郡因此可得警备。今宜复如旧，以明威防。”帝从之。以牛邯为护羌校尉。