但是，由于长期的各种因素的积聚，这位巨人再也支持不住了，终于精神崩溃了。长年累月的科研工作，尤其是十八个月撰写《原理》那紧张的日日夜夜，呕心沥血；在《原理》
出版过程当中和胡克的争论以及《原理》出版之后由于不被理解而遭到各方面的批评、指责和攻击，使他为了辩论而大伤脑筋。他是一个极端爱护自己声誉的人。成为国会议员之后，前后生活的反差使他感到灰心丧气，各种谋职的努力又接连受到挫折，使他感到事事不如意，母亲之死和手稿被烧使他的精神犹如雪上加霜。他终于再也无法承受而垮了下去。从1692年9月开始，他连续五夜不眠，吃不好，睡不香，精神紊乱，情绪激动，总是为一些小事而大发脾气。一时明白一时糊涂，行为怪异，并怀疑他的朋友们都抛弃了他，妄想迫害他，折磨他。
在众多朋友的关心和帮助下，经过几个月的治疗和调养，牛顿渐渐恢复了健康，头脑也清醒起来，他给朋友们写信对病中的失礼表示歉意。然后他集中精力，再次全身心地投入到他的研究工作之中。他着手改进他的月球运动的理论，并写信给弗拉姆斯蒂德，希望他把天文观测的最新数据寄给他；他还为《原理》的再版做了补充和修改；他一有时间就扑进实验室，像过去一样，再度忙于他所心爱的化学实验；他重新撰写《光学》一书并改进有关理论；而在这同一年，他还开始了古代史和年代学的研究和写作。
对于牛顿来说，1696年是一个具有真正意义的划时代的年份。这一年牛顿五十四岁，但是对于他的事业生命来讲，这一年恰巧把它划分为相等而又不相同的两个阶段。从1665年鼠疫期间开始科学生涯，到1696年基本结束，共31年时间；从1696年担任政府官员，开始从政之路，到1727年逝世，正好也是三十一年时间。前一段他是科学家，后一段他是政治家——但说实话，他实在称不上是位政治家，尽管他为英国的货币改革做出了出色的贡献。天生是一个伟大的科学家，但天生就不是一个政治家！但是他偏要放弃自己心爱的科学事业而去从政，去从事自己并不喜爱的职业。这好像是难于理解的，实际上也并不难理解——或许这就是社会的悲剧：科学生涯带给他的是冷冷清清，一贫如洗；而上流社会带给他的却是荣华富贵，无尽享受。虽然后者贡献远远不如前者大，但是，社会就是这个样子，连牛顿这样的巨人，也无法抵挡这种诱惑。
本色不论身处何地，牛顿的本色仍是一位科学家。实际上，使牛顿获得盛名的并非是他的政绩，而是他震撼人心的科学成就。《原理》一书在出版十多年之后，牛顿的理论才逐渐在国内外被人们认同和接受，科学界承认这是当时最先进的理论，牛顿的名声迅速提高了。1699年2月，他被法国科学院选为国外院士，这是法国科学院选举的第一批国外院士（有八人）；同年11月30日，他当选为皇家学会理事会成员。1703年3月3日，胡克去世。这一年的11月30日，牛顿当选为皇家学会会长，从此一直连任直到他去世，达二十五年之久，成为英国皇家学会历史上任期最长的会长。而在这一段时间里，牛顿仍继续担任皇家造币厂厂长职务，虽然没有货币改制时那样紧张和繁忙，但是造币厂的重大事情必须由他亲自掌握和过问。这样，在他最后的二十五年时间里，肩挑两副重担，一是政府高级官员，一是科学界的最高领导。这两副担子他挑得都很好，在他任职期间，不但英国的货币比较稳定，而且他被认为是皇家学会历史上最负责和搞得最好的会长之一。在一般情况下，他总是出席理事会和皇家学会会议，并参与管理具体学术问题的讨论，对于促进英国的科学繁荣起到了重要作用。
虽然牛顿有着过人的精力，但他的科学研究还是受到了很大的影响。牛顿在后三十一年，在科学上已经没有什么重大的创造性的发现和发明了。但这并不表明牛顿那过人的智慧就从此消失了，他思考问题仍然是那样的敏锐，那样的深刻，仍然是无人可比。
1696年瑞士数学家约翰·伯努利向全世界的数学家提出了一个非常具有挑战性的数学问题，求解：“设在垂直平面内，有任意两点，一个质点受地心引力的作用，自较高点下滑至低点，不计摩擦，问沿什么曲线时间最短？”——这就是历史上有名的“最速降线问题”。问题的难点就在于和普通的极大值、极小值求法不同，它是要求一个未知函数（曲线）来满足所给条件。这个问题困扰了欧洲数学界六个月，也没有人解出来。牛顿第一次听说这个问题是一个朋友告诉他的。那天他在造币厂工作了整整一天，刚刚精疲力尽地回到家里。他被这个新颖的问题所吸引。晚饭以后，开始思考，牛顿一进入状态，就好像进入了无人之境，和青少年时代一样如痴如醉，第二天凌晨四点钟，他就解出了这个问题，并且还写了一篇行文非常漂亮的文章以匿名信寄给皇家学会。当伯努利看到皇家学会刊出的这篇匿名文章时，立刻喊道：
“噢！我从他的爪子认出这头狮子了。”
1716年就在牛顿七十四岁时，莱布尼茨提出了一个在他看来是比较困难的问题：要求找出单参数曲线族的正交轨道。他以此作为对欧洲数学家，特别是针对牛顿的挑战。牛顿也是在一天下午五点钟接到这个挑战的，也是刚刚精疲力尽地从“该死的”造币厂回来。这一次莱布尼茨多少有些乐观，因为他作为当时世界上第一流的数学家提出的难题并非很好解答，他以为这次一定使这头狮子落入陷阱了。然而，牛顿仍然是在一个晚上就把问题解决了。牛顿的天才，尤其是数学天才没有泯灭，他仍然能与阿基米德匹敌，只是牛顿在晚年却在意地位和荣誉。否则的话，他可能会非常容易地创造出作为物理和数学的探索工具仅次于微积分的在变分法，而不会把它留给伯努利、欧拉和拉格朗日去开创。因为他在《原理》中已经给了一点关于变分法的暗示，那时他确定了将最小阻力穿过流体的旋转曲面的形状。
在伦敦，牛顿过着上流社会的生活，舒适、稳定，他仍然保持着学者的风度。他终生未娶，便请他的外甥女，也就是他的同母异父的妹妹所生的女儿凯瑟琳·巴顿为他料理家务。凯瑟琳家族是牛顿遗产和手稿的最重要的继承者。
凯瑟琳的母亲是牛顿的母亲和史密斯牧师结婚后所生的最小的女儿。凯瑟琳在十九岁时与一个叫做康杜伊特的人结婚，婚后他们仍然同牛顿住在一起。牛顿晚年生活起居都由他们夫妇照料，牛顿非常喜爱这个外甥女。康杜伊特曾是皇家学会会员和上议院议员，牛顿去世后由他继任造币厂厂长。牛顿死后将手稿传给凯瑟琳夫妇，凯瑟琳又传给她的女儿凯·康杜伊特，凯·康杜伊特在1740年与瓦洛普结婚后，瓦洛普的父亲成为朴茨茅斯伯爵，牛顿手稿就成为他们家的私产。后来朴茨茅斯家族成为英国非常著名的家族。到1872年，朴茨茅斯家族才把这些手稿献给剑桥大学做学术研究之用。
剑桥大学专门成立了一个委员会对这些手稿进行整理和编目，这就是后人所称的《朴茨茅斯收藏目录》。
为了对牛顿为国家做出的杰出贡献进行褒奖，1705年4月16日，安娜女王（詹姆士二世的小女儿、玛丽女王的妹妹，1702年继位）及其丈夫乔治亲王亲临剑桥大学，在三一学院院长本特利居住的三一学院会馆内举行了会议，授予牛顿、剑桥大学副校长艾里斯和财政大臣蒙塔古三人以爵士。仪式结束后举行了盛大宴会以示庆祝。这是英国历史上首次给科学家封爵。牛顿这个出身贫寒、自幼孤独的农家孩子，通过自己的勤奋努力，为国家、为人类做出了巨大的贡献，最终得到了国家的最高奖赏和人民的尊敬。从此，人们尊称他为伊萨克·牛顿爵士。这年牛顿62岁。