张献忠在武昌自称西王数月，闻听左良玉率兵西进，十分惊恐，便带领十余万义军，浩浩荡荡再度进入四川。左良玉的铁骑营前驱猛追至金口，擒杀张献忠殿后总兵邓云程。这时，张献忠已攻陷岳州，左良玉闻报大惊，驱兵速行。偏沅（今湖南芷江市）巡抚李乾德（西充县人）、总兵孔希贵、监军道许璟三人率兵二万驻守城陵矶。李乾德用计破敌，匿壮士健马于百姓中，诡称父老约降，尽杀义军前部，割四人耳放归以告张献忠。张献忠遣孙可望迎击官军，明军三战三克，义军返回岳州，攻打长沙。李德乾和巡抚御史刘熙祚、长沙总兵尹先民，保护吉王和惠王去衡州。这时，张献忠已攻破衡州，桂王逃奔永州，途中遇着吉王与惠王，便同行逃亡。张献忠又率兵追杀三王，李乾德等人保护三王南入西粤，去到了南明。
崇祯十七年（1644年）春正月，张献忠攻克夔州，到了万县，江水暴涨，留屯三月，攻破涪州，打败了总兵曾英。这年六月，张献忠攻陷佛图关，打败了蜀抚陈士奇，陈士奇出兵扼守重庆，巡按御史刘之勃守成都。六月二十日，张献忠攻破重庆，杀死瑞王朱常浩，并杀死蜀抚陈士奇、太守王行俭和巴县令王锡。当天，天上没有云，却听到雷声隆隆，张献忠大怒说：“我杀人管你屁事，你打雷干什么？”命令义军一齐朝天发炮，与老天爷对打。不久，张献忠率兵进攻成都，蜀王朱至澍闻听张献忠将至，准备逃奔云南。刘之勃说：“贼兵将至，焉能远行，莫若坚守城池，待勤王兵至，贼兵自退。”当时，城中百姓议论汹汹，一片混乱，抢劫之事，时有发生。忽然下起了大雨雹，巨雷又震动蜀王寝殿，城中的人惊恐不已。七月，新抚龙文光、总兵刘佳胤带领官兵三千从川北来，与蜀王谋设防守御敌之策，城中富裕人家已大多逃走。八月五日，义军骑兵从资阳杀来，水兵从洪雅、新津杀来，直逼成都城下。刘佳胤出城御敌，刚一接战，就被义军打败。义军四面纵火，龙文光急遣人往灌县挖决堰堤，注水锦江以溢城濠。八月初九日，大雷电，雨如注，守城的人不能站立。义军用砲火攻打城门，西北隅的锦江楼又被砲火击崩，未等到灌县的大水到来，义军已攻进成都。蜀王朱至澍带着妃子、夫人等投井自杀，龙文光与刘佳胤亦投浣花溪而亡。刘之勃被义军活捉，不屈不挠，义军将他缚于端礼门外，用箭猛射，致死骂不绝声。百姓们扶老携幼狂奔出城，被义兵挡住都不得出，全部驱赶到中园。张献忠准备把城中百姓全部杀光，平东将军孙可望流泪劝谏说：“大王转战十余年，所过屠灭，无尺寸之地以守，非将士相从意也。今出万死争斯土，庶几为王成霸业耳，若又屠其众，某等何用生为？请王手中剑，刎吾颈先百姓死矣（先杀我吧，不要杀百姓）！”张献忠接受了孙可望的忠告，于是下令，列其兵为甬道，阅民而过之，凡壮男少妇皆编入营中。百姓父子夫妇失散，痛苦不已，巷市搜罗一空。这年冬月十六日，张献忠在成都即位，国号大西，改元大顺，自称大西国王，名成都为西京。遂用汪兆麟为左丞相，严锡命为右丞相，设六部尚书、五军都督府等官，以井研（今四川井研县）陈氏为皇后，以养子孙可望、艾能奇、刘文秀、李定国等为将军，赐姓张氏，分别巡行各府州县，有叛逆者，全部杀光。