张献忠在谷城重举义旗后，率领义军转战湖北、四川等地，时而被官军打败，屯驻山林；时而乘隙偷袭官军，把官兵打得落花流水，狼狈而逃。崇祯帝闻报大怒，于崇祯十三年（1640年）十月，下令诛杀了熊文灿，另派兵部尚书杨嗣昌率重兵到湖广，征剿张献忠。杨嗣昌带领十万人马，耀武扬威来到襄阳，派遣左良玉等将领四面围攻义军。张献忠被左良玉打败，从湖北转移到四川，攻城略地，杀了很多地方官员。杨嗣昌由襄阳赶赴夷陵，经长江入川，驻节重庆，张贴告示，悬赏万金与侯爵诛杀张献忠。殊不知第二天，张献忠在行辕处忽然贴出告示：“谁能斩督师杨嗣昌的头来献，赏银三钱。”杨嗣昌十分惧虑，怀疑他身边有通贼的人。当时，杨嗣昌属下有两员虎将，一是平贼将军左良玉，曾多次击败张献忠，特别是崇祯十三年二月，大败张献忠于玛瑙山，战绩卓著，多年少见，但遭到杨嗣昌的猜忌，未得重用。二是兵部右侍郎郑从俭，总督陕西三边军务，亲临前线派兵跟踪追击张献忠，在寒溪寺和盐井等处，五日内三次告捷，因怨赏赐不公，以年纪衰老为辞，请求免职养老。
崇祯十四年（1641年）春二月，张献忠趁杨嗣昌陈重兵于四川，襄阳城兵力空虚之际，带领万余精锐部队，一日一夜急行军三百余里，赶到湖北当阳，命罗汝才留在当阳与官军周旋，自率轻骑数千人直奔襄阳。这时，杨嗣昌在重庆探得义军奔南的消息，急忙遣人去襄阳，命令明军严密防守。使者刚走到襄阳城外，被义军捕获，在身上搜到了令牌和文书，文书上盖有杨嗣昌行辕的大印。张献忠大喜，唤来义子李定国将军说道：“你快去扮成杨嗣昌的使者，带几名精干的随从，混进襄阳城，半夜四处放火，打开城门，放进义军。”李定国准备就绪，来到襄阳城边，正是夜色朦胧之时，他对守城明兵说道：“我是杨阁部（杨嗣昌）派来的使者，要面见襄王朱翊铭（仁宗朱高炽之孙），有重要军情相告，请快开门。”明兵验看了他们的令牌和文书，没有怀疑，全部放进了城。当天夜晚，李定国等人在城内放起数处大火，火光冲天，烈焰熊熊，官民们从梦中惊醒，全城大乱，皆惶恐不安。在混乱中，李定国挥刀冲向南门，杀死守城兵丁，打开城门。张献忠带领人马迅猛冲进城去，打开监狱，救出被俘义军与他的妻妾，直奔襄王府，活捉襄王朱翊铭。张献忠坐在大堂上，叫义军押来襄阳王，襄阳王吓得半死，跪地哀求说：“我宫里有无数的金银财宝，全部献给大王，只求饶我一死。”张献忠说：“我进了襄阳城，一切都是我的了，还要你献什么？你是没有什么罪的，但我要想砍下杨嗣昌的脑袋，而他又离得远，一时抓不着。只好借用你的头，使他落得个失陷藩王的罪名，让朝廷将他诛戮。”遂立即命义军砍下襄阳王之头，悬于南门示众，并杀死了郧襄道张克俭与推官邝日广。张献忠妻敖氏密告她在狱中受辱的事。原来，襄阳太守王承曾年少，轻佻好色，每晚囚簿呼名，悦敖氏、高氏之艳，托以问贼中事，在狱中强奸数次。张献忠听后，怒不可遏，命人将王承曾抓来，凌迟处死，并命士卒搜其妻女姐妹奴婢等妇女，轮奸致死，并杀其全家，火焚庭舍。杨嗣昌在夷陵，闻听襄阳城破，襄阳王被杀的消息，吓得魂不附体，立即上疏请罪。他到达荆州，又听说洛阳已被李自成攻破，福王朱常洵（神宗之子）被杀，遂绝食而亡，年五十四岁。