明太祖在惩治贪官污吏的同时，又在诛杀大臣。当时的两个特大案件就是“胡、蓝”两次大狱。“胡、蓝”是两个人，一个文臣，一个武将。文的就是左丞相胡惟庸，武的是大将军蓝玉。他们都以“谋反”罪被杀，且夷灭三族，还牵连了一大批功臣。
胡惟庸案发生在洪武十三年(公元1380年)正月。传说胡惟庸要谋反，是真是假，已无定论。胡惟庸在这一年被捕后，立即被酷刑处死，全家被抄斩。这个案子在当时牵涉的人并不多，只有御史大夫陈宁和御史中丞涂节等数人，他们的罪状都是因想篡夺皇位，但犯罪的具体事实却都不明确。胡惟庸的罪状在于他骄横专权。在右丞相汪广洋和杨宪被杀之后，胡惟庸独占相位数年，其间独断专行，把生杀予夺的大权抓在自己手中，不向皇帝请示就擅自处理政务。他还私自拆看各地呈给皇帝的奏章，不利于自己的就扣压下来。因为这些遭到明太祖斥责后，他心中产生怨恨，就趁机图谋不轨。这显然是皇帝和宰相之间的权力斗争，明太祖不愿大权旁落，才借口杀掉了胡惟庸。
从此，明太祖废除了丞相制，由皇帝直接管辖吏部、户部、礼部、兵部、刑部、工部六个部的尚书；又把掌握军权的大都督府废了，改设左、右、中、前、后五个都督府，分别训练兵士，要打仗的时候，由皇帝直接发布命令。这样一来，加强了中央集权的专制统治。
事隔十年之后，这个案子突然又有了新的发展。有人揭发胡惟庸曾经私下里与日本和元朝的残余势力相勾结，以成功后向他们臣服、纳贡作为条件，请他们出兵协助发动政变，说得像真的一样。明太祖这时已到了晚年，猜忌之心就更大了，这样就有人混水摸鱼，“揭发”的事情越来越多，受牵连的人也越来越多。明太祖普遍追究，一时之间锦衣卫四处抓人，屈打成招，于是很多功臣大将都被诬陷。其中包括一个王公，十四个侯和三个将军，他们被硬说成和胡惟庸串通一气，阴谋叛乱，谋害皇上。于是他们全部被抄家诛族，一共死了三万多人。
事隔两年以后，又发生了蓝玉案。这次又杀了一公二伯十三侯，还有数十名能征善战的将领和高级文官。
“胡、蓝”两次大案，使那些跟随明太祖出生入死，为他打江山的文武大臣都被杀得差不多了。这种诛杀功臣的行为，在历史上也是少见的。明太祖为什么要大加杀戮功臣呢?原来当时皇太子已经死了，皇太孙是皇位的继承人，年纪小而又文弱，明太祖担心自己死后年幼的皇帝制服不了权高位重的功臣，而对朱家天下造成威胁。这样，明太祖就需要寻找口实杀戮功臣，从而消除隐患。
在这两个大案之外，剩下的没有牵连进去的几个功臣，最后也没有幸免。在蓝玉案结束的第二年，明太祖又杀了定远侯王弼和永平侯谢成，同样也没有说出他们的大罪状。又过了一年，颍国公傅友德和宋国公冯胜不明不白地自杀了。为了实现专制独裁，确保朱家的统治，朱元璋六亲不认，几乎杀尽了功臣，而他们都是跟他出生入死过的。
在明太祖大杀功臣的恐怖中，只有开国元勋信国公汤和幸免于难。汤和自小与明太祖一起长大，非常了解朱元璋好猜忌的性情，所以他大功告成便急流勇退，及早回乡养老去了，才得以保全性命。