一生求道的明世宗死了以后，他的儿子朱载后(hòu)即位，就是明穆宗。明穆宗也是个短命天子，只坐了六年皇位，三十六岁时就病死了。明穆宗死时，太子朱翊(yì)钧只有十岁，他放心不下，就把高拱、张居正等大臣叫到床前，托付他们辅佐太子。
朱翊钧即位，年号万历，就是明神宗。内阁首辅高拱狂妄骄横、简单急躁、热心揽权。不久，高拱被宦官冯保以太后的诏旨罢了官，张居正做了内阁首辅。
张居正字叔大，为人精明强干，是一个有远见有抱负的政治家。张居正为了实现自己的主张，多方面调解复杂的政治关系和人事纠纷。
他对于宦官采取的对策是搞好关系，尽可能满足他们的一些私欲，少让他们干涉政事。对于两个主事的太后，张居正努力取得她们的信任，果然奏效，皇太后十分器重他，多次说：“外廷的事就有劳张先生了。”
张居正竭力培养小皇帝，教他知书达礼，养成节俭的习惯。他亲自编写了历史上的治乱故事，还用口语讲给小皇帝听，小皇帝很敬畏张居正，凡是张居正建议的事，他都同意。
张居正在地位巩固后，开始推行自己的政治主张。他首先提出整顿吏治，严惩贪吏。他说：“以后用人，要看品德和办事能力，不能只讲资格。只说不干的人不能录用。”他在一次视察中，把那些不称职的或善于阿谀奉承的官吏，罢免了很多。他给高拱的亲信张佳胤写信说：“天下有才能的人，应当用来治理天下。你的才能我了解，不要听别人的闲话，努力工作吧，不要辜负了大家的期望。”
有很多对张居正不满的人，也承认他知人善任。张居正提拔使用了很多有能力的官吏，比如戚继光、李成梁等人。张居正非常爱护人才，并且用人不疑。一次，校尉捉了一个暗藏佩刀混进宫廷的南兵，一问是从戚家军营里来的。按照惯例，戚继光很可能蒙上不白之冤，甚至被杀头，张居正却说：“戚公刚上任，不要相信小人的胡说八道，让戚公安心为国守卫边防吧。”从而保护了戚继光。
张居正改革吏治，裁减很多冗(r6ng)员，改变了明朝中叶以来的官吏办事徇私迁就、不讲实效的风气。
张居正最有名的改革是推行“一条鞭”法。“一条鞭”就是把各种赋税合而为一，按地亩数征收银两。万历六年(公元1578年)，张居正下令清丈土地，经过三年工夫，查出隐占田地二百多万顷， 使国家增加二百多万顷的土地赋税收入，使百姓的赋役负担合理平均了一些。
经过张居正的一系列改革，明朝的阶级矛盾相对缓和了，吏治和社会风气好转了许多，社会比较安定，国库收入也增加了，并且商品经济也开始有了迅速的发展，这都是张居正改革带来的积极作用。
万历十年(公元1582年)，五十七岁的张居正病死了。一些对他怀恨的人趁机罗织罪名。于是，明神宗撤消了赐给张居正的谥号， 削去了他所有的官职。张居正的家也被抄了，大儿子被杀，二儿子充军，结局十分悲惨。直到明朝最后两个皇帝时，才认识到张居正对国家的贡献，替他申了冤，复了官。