本病在人与人之间不发生接触性传染。通过呼吸道吸入孢子是主要的感染方式。初感染灶多在肺部,但约半数病例在肺部不显症状,肺部感染一般预后良好,但从肺部可播散至全身其他部位。播散病灶可发生在各个脏器,皮肤、黏膜、淋巴结、骨、内脏等各器官均可受累,最易侵犯的是中枢神经系统,可引起慢性脑膜炎。脑及脑膜的隐球菌病预后不良,如不治疗,常导致患者死亡。新型隐球菌的荚膜多糖是重要的致病物质,有抑制吞噬、诱使动物免疫无反应性、降低机体抵抗力的作用。新型隐球菌属于人体正常菌群,在机体抵抗力降低时引起内源性感染疾病。
免疫学基础
免疫是指机体识别和排除一切大分子异物以维护机体的生理平衡和稳定的功能。免疫的功能主要表现在:①免疫防御,阻止病原微生物侵入机体,抑制其在体内繁殖、扩散,从体内清除病原微生物,保护机体生存的功能;②免疫稳定,是指清除体内变性、损伤及衰老的细胞,防止形成自身免疫性疾病的能力;③免疫监视,是指杀伤与清除体内的突变细胞,防止其发展成为肿瘤的能力。
一、抗原
抗原(Ag)是一类能刺激机体的免疫系统发生特异性免疫应答,并能与相应的免疫应答产物(抗体或致敏淋巴细胞)在体内或体外发生特异性结合的物质。具体地说,抗原具有两种特性:①免疫原性,即抗原能刺激特定的免疫细胞,使之活化、增殖、分化,最终产生抗体或致敏淋巴细胞的特性;②免疫反应性,即抗原与相应抗体或致敏淋巴细胞在体内或体外发生特异性结合,引起免疫反应的能力。所以,凡具有免疫原性和免疫反应性的物质就是抗原或称完全抗原,如大多数蛋白质、细菌、病毒等。有些简单的有机分子,本身不具有免疫原性,只具有免疫反应性,称为半抗原或不完全抗原,如大多数多糖、类脂、某些药物等。半抗原必须与蛋白质结合后才获得免疫原性。赋予半抗原以免疫原性的蛋白质称为载体。
凡具有抗原性的物质,相对分子质量一般在1000以上,相对分子质量越大,抗原性越强,相对分子质量小于4000者一般无抗原性。
抗原物质必须有一定的化学组成和结构,多数大分子蛋白质是良好的抗原。大分子多糖是重要的天然抗原,如细菌的荚膜多糖、细菌的内毒素(脂多糖),它们都具有抗原性。
自身组织成分在外伤、感染、电离辐射、药物等影响下发生改变时成为自身抗原,它刺激免疫系统发生免疫应答,可导致自身免疫病。
抗原具有与相应抗体或相应致敏淋巴细胞结合发生反应的性质,称此为抗原特异性。特异性是免疫反应最重要的特点,如胰岛素只能与胰岛素抗体起反应,而不和其他抗体起反应。
二、抗体
机体的免疫系统受抗原物质刺激后,B淋巴细胞被活化、增殖和分化为浆细胞,由浆细胞合成和分泌的一类能与抗原发生特异结合的球蛋白称为抗体。抗体主要存在于血液中,也见于其他体液和外分泌液中。有些细胞,如B细胞的细胞膜表面也存在有免疫球蛋白分子,也见于其他体液和外分泌液中。有些细胞,如B细胞的细胞膜表面也存在有免疫球蛋白分子,称为膜表面免疫球蛋白(mIg)。由于抗体主要存在体液中,因此,将机体介导的免疫称为体液免疫。1964年世界卫生组织举行专门会议,将具有抗体活性的球蛋白和化学结构与抗体相似的球蛋白,统称为免疫球蛋白(Ig)。Ig包括抗体球蛋白和骨髓瘤、巨球蛋白血症等患者血清中未证实有抗体活性的异常免疫球蛋白。Ig是化学结构的概念,而抗体则是生物学功能概念,所有的抗体都是Ig,但并非所有的Ig都有抗体活性。
免疫球蛋白的基本结构是由二硫键连接起来的4条(两对)多肽链组成的一个Ig的单体分子。长的一对称为重链(H链),每条重链由450~570个氨基酸残基组成,重链间有二硫键相连;短的一对称为轻链(L链),每条轻链约含214个氨基酸残基,并以二硫键与H链相连。整个Ig分子单体呈Y型,免疫球蛋白还含有少量的糖类(主要在重链中),所以免疫球蛋白属糖蛋白。
按免疫球蛋白重链结构及抗原特异性的不同,可将重链分为5类,分别以希腊字母γ、α、μ、δ及ε来表示,因此,免疫球蛋白相应地分为IgG、IgA、IgM、IgD、IgE5类。轻链有两型,即κ及λ,每个免疫球蛋白分子上的两条轻链总是同型的。人类血清各类免疫球蛋白所含κ及λ链的比例约为2∶1。
正常人血清中的IgG、IgD、IgE均为单体分子。血清型IgA为单体分子,分泌型IgA为双体分子,血清中的IgM为五聚体。
抗体的功能以免疫球蛋白分子结构为基础。抗原与抗体结构,可出现对机体有利的免疫生理效应,也可出现对机体不利的免疫病理反应。
抗体同其他免疫球蛋白分子本质上的区别就是能同抗原发生特异性结合,具有识别抗原的作用。抗病毒抗体与病毒结合后,可阻止病毒进入易感细胞内增殖,称为病毒的中和作用。抗外毒素抗体,即抗毒素,同外毒素抗原结合后可中和其毒性作用。对抗体来说,识别抗原只是发挥免疫效应的开始。
抗原抗体结合后,可使IgG分子型发生变化,暴露出IgG分子中功能区上的补体结合位点,同补体分子结合,从而启动补体激活途径,由此可发生一系列的免疫学效应。
补体是存在于正常人和动物新鲜血液中的一组具有酶活性的球蛋白,正常情况下以酶原的形式存在。因在特异性抗体和抗原反应中,它有补充、协助和加强抗体作用的能力,故称之为补体。
IgG能借助Fc段通过胎盘进入血液中,形成重要的自然被动免疫,对于新生儿抗感染有重要作用。Fc段是IgG分子结构中的一部分,因用木瓜酶水解IgG时,可以水解成3段,其中之一即Fc段,故名。
三、免疫系统
免疫系统是机体担负免疫功能的物质基础。免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫分子3部分构成。
(一)免疫器官
免疫器官是淋巴细胞和其他免疫细胞产生、分化、成熟、定居、增殖以及产生免疫应答的场所。按其功能不同分为中枢免疫器官和周围免疫器官。两类免疫器官通过血液和淋巴液的循环相互联结。
1.中枢免疫器官中枢免疫器官是免疫细胞产生、分化和成熟的场所。人类和哺乳动物的中枢免疫器官主要是胸腺和骨髓,鸟类还包括腔上囊。
(1)骨髓骨髓是造血组织,也是各种免疫细胞产生和分化的场所。骨髓中的多能干细胞在骨髓基质细胞产生的细胞因子作用下,首先分化成髓样干细胞和淋巴干细胞,前者进一步分化成红细胞系、粒细胞系和单核细胞系;后者则发育为各种淋巴细胞的前体细胞。一部分淋巴干细胞分化为T细胞的前体细胞,经血液循环到达胸腺中枢器官发育为成熟的T细胞;另一部分淋巴干细胞分化为B细胞的前体细胞,继续在骨髓内分化发育为成熟的B细胞。在鸟类,腔上囊为B细胞成熟的场所。
(2)胸腺胸腺是人体的淋巴样器官,位于胸腔,由两叶组成。幼年时,腺体逐渐增大,至青春期时质量可达30~40g。随年龄增长逐渐退化。胸腺主要由淋巴细胞和上皮性网状细胞构成。胸腺的淋巴细胞又名T淋巴细胞或T细胞,它是由骨髓的造血淋巴干细胞经血流进入胸腺后,在胸腺素的诱导下经过分裂、增生、分化而成的,然后随血流送到脾脏淋巴结等淋巴器官的胸腺依赖区,参与免疫作用。上皮性网状细胞则分泌胸腺素。
2.外周免疫器官外周免疫器官是成熟的T细胞和B细胞定居的场所,也是这些细胞接受抗原刺激后发生免疫应答的部位。外周免疫器官包括淋巴结、脾、黏膜相关组织及皮肤相关淋巴组织。
(1)淋巴结淋巴结由被膜和实质组成,实质可区分为皮质和髓质两部分。内含75%的T淋巴细胞,25%的B淋巴细胞。皮质由浅皮质区和深皮质区构成,浅皮质区中含有淋巴小结,主要有B细胞分布。抗原刺激后,此处的B细胞分裂增殖形成生发中心,内含不同分化阶段的B细胞和浆细胞。浅皮质区因主要由B细胞定居,故称非胸腺依赖区。深皮质区为弥散淋巴组织,主要由T细胞定居,故亦称胸腺依赖区。皮质区还有树突状细胞和巨噬细胞。髓质中的髓索内主要有B细胞和巨噬细胞,受抗原刺激后可形成大量浆细胞,因此是抗体合成和分泌的部位。巨噬细胞具有清除细菌、毒素、癌细胞等有害物质及处理抗原的作用。另外,深皮质区的毛细血管后小静脉由高立方形内皮细胞组成,来自血液的淋巴细胞可穿过此内皮细胞进入淋巴结实质,再回到淋巴液中,实现淋巴细胞再循环。
(2)脾脾是人类最大的免疫器官,由被膜、白髓、红髓及大量血窦构成。白髓中央动脉周围淋巴鞘主要有T细胞分布,占脾淋巴细胞的40%。白髓的淋巴小结和红髓的髓索内主要有B细胞分布,占脾淋巴细胞的60%。受抗原刺激后,B细胞分化为浆细胞,产生抗体。脾中含有大量的巨噬细胞,可吞噬和清除血液中的细菌等有害异物及衰老的血细胞。
(3)其他淋巴组织其他淋巴组织主要分布在黏膜部位,如肠道黏膜集合淋巴结、扁桃体、阑尾、消化道、呼吸道和泌尿生殖道黏膜下层的淋巴小结和弥散淋巴组织,亦称黏膜相关淋巴组织,均含丰富的淋巴细胞和巨噬细胞。抗原进入后,可刺激黏膜局部的B细胞增殖分化成浆细胞,产生分泌型IgA,具有重要的局部抗感染作用。
(二)免疫细胞
凡参与免疫应答及与免疫应答有关的细胞均称为免疫细胞,包括造血干细胞、淋巴细胞、单核巨噬细胞和粒细胞等。淋巴细胞中的T细胞和B细胞具有特异性受体,能识别抗原,接受抗原刺激后能活化、增殖和分化,产生特异性免疫应答,故又称免疫活性细胞或抗原特异性淋巴细胞。
1.淋巴细胞淋巴细胞,是人体内数量较多的细胞群之一,在免疫应答过程中起核心作用,成人约有1012个。根据其来源和功能不同,可将淋巴细胞区分为具有特异性免疫应答功能的T细胞、B细胞和具有非特异性细胞毒活性的自然杀伤细胞,即NK细胞。
(1)T细胞T细胞,即胸腺依赖性淋巴细胞,在胸腺分化成熟后,经血流移居于周围淋巴组织的特定部位,发挥细胞免疫和免疫调节作用。T细胞在胸导管内,占该处淋巴细胞总数的95%以上;在外周血中,占淋巴细胞总数的65%~75%。成熟的T细胞和B细胞均属小淋巴细胞,在形态学上难以区别,但可通过细胞膜表面分子的不同加以鉴别。这些细胞膜分子又可称为表面标志,它们与T细胞对抗原的识别、细胞的活化、信息的传递、细胞的增殖和分化以及T细胞的功能表达密切相关。检测T细胞的表面标志,可用于鉴别T细胞及亚群、研究T细胞的分化机制和免疫功能。
(2)B细胞B细胞,即骨髓依赖性淋巴细胞,在骨髓分化成熟后定居于周围淋巴组织的特定部位,发挥体液免疫作用。B细胞是体内唯一产生抗体的细胞。体内含有识别抗原特异性不同的抗体分子,且多样性是来自于百万种不同的B细胞克隆。每一种B细胞克隆的特性是由其遗传性决定的,可产生一种能与相应抗原特异性结合的免疫球蛋白分子。外周血中B细胞约占淋巴细胞总数的10%~15%,胸导管中B细胞数量<1%。B细胞除具有产生抗体这一主要功能外,尚能产生细胞因子及进行免疫调节。
(3)NK细胞NK细胞,即自然杀伤细胞,是发现较晚的一群淋巴细胞,直接由骨髓淋巴干细胞分化而来。其细胞表面缺乏T细胞和B细胞所具有的典型表面标志。NK细胞分布较广,在正常人外周血中约占淋巴细胞总数的5%~10%。NK细胞的功能主要是非特异性杀伤靶细胞。NK细胞对多种肿瘤细胞和病毒感染细胞有较强的杀伤作用。因此,在抗肿瘤及抗病毒免疫中发挥着主要作用。此外,NK细胞对生长旺盛的正常细胞,如骨髓细胞、B细胞等也有一定的杀伤活性,说明NK细胞还可能有一定的免疫调节作用。
2.单核—巨噬细胞单核—巨噬细胞系统是指血液中的单核细胞和组织中的巨噬细胞,前者离开血流进入各器官的结缔组织后进一步分化。单核—巨噬细胞具有多种免疫学功能。其中非特异性吞噬作用最重要,即单核—巨噬细胞能吞噬及杀灭血流和组织中的多种病原微生物和衰老损伤的细胞,是机体非特异性免疫的重要因素。
3.其他免疫细胞中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞和血小板等均可作为免疫细胞,在免疫应答中发挥不同的作用。