一天，大风从海面吹向海岸，推罗人便划出了一艘火船。宽大的船舱和甲板上满载干柴、树脂和硫磺，两根桅杆的桁端悬挂着装满了燃料的大锅，船的负载使船尾下沉，船首高翘。当火船接近长堤时被火把点燃，风助火势，直袭塔楼。由于桅杆被火烧坏，大锅中的易燃品便全部倾出，洒在长堤和塔楼之上，瞬时间，塔楼浓烟滚滚，烈焰四窜，马其顿士兵纷纷跳海逃生。
长堤被毁，亚历山大立即命令另筑一道长堤，较之原来要宽得多，上面筑起了更多的塔楼。这道长堤后来被泥污壅塞，所以现在建在推罗城旧址上的黎巴嫩提尔城已是大陆的一部分。
此时，面对推罗人的战舰，亚历山大也须组建自己的舰队与之抗衡。他在腓尼基其他城市及塞浦路斯收降了近200艘战舰。接着，为了建造更多的船只，他带军入山采集雪松作船料。
亚历山大青年时代的老师雷西马楚斯也参加了这次远征，因为年迈体衰，差点掉队丧命，亚历山大冒死把他救了出来。当时天色已晚，雷西马楚斯远远落在了队伍后面，亚历山大不愿他只身落伍，便与他同行，两人沿着陡峭的山路前进。是夜寒冷异常，林中远处尽是敌人的篝火，亚历山大悄悄摸到最边的一堆篝火旁，用矛刺倒了两个敌人，抓起了一根燃烧的树枝返回到他那一小队人中。接着他们点起大堆的篝火，故意大声喧哗，利用疑兵之计吓跑了敌人。这些忠于友情与袍泽患难与共的小事和他的骁勇善战一样，使亚历山大深得人心，赢得了全军将士的衷心拥护。
亚历山大组建了一支庞大的舰队，浩浩荡荡地向推罗进发。推罗人见之大惊，便紧闭城门，拒不出战，并封锁了附近的两个塔口。同时全城人倾城而出加固城防，面向堤岸的城墙最后竟达150英尺。这段城墙全由巨石掺和胶泥筑成，竣工之后他们又把一些大石块推进浅海，以阻止船只靠近城墙。
马其顿人用小艇搬运巨石，推罗人就派人潜水割断船锚的缆绳。最后，马其顿人不得不用铁链代替缆绳，并用起重器扫清航路。
经过多日拼抢，马其顿人终于扫清了道路，靠城墙塔起了多座浮桥，亚历山大便下令攻城。
接到攻城命令，早已愤怒的马其顿士兵潮水般涌向城墙，当他们还未来得及架起云梯，墙上便撒下了一面面大网，被套进去撒进深海。得以登城的，又被推罗人用叫做铁蒺藜的兵器拽下城去。亚历山大派遣士兵用大撞锤撞击城门，推罗人就把锋利的镰刀绑在长竿上割断撞锤的绳索。推罗人在城上架起了大铁锅，把沙子烧得滚烫，向城下倒，并把烧红的大铁块投向马其顿的船只和士兵。一些马其顿人被俘，推罗人就把他们推向城头，当众杀死，尸体抛进大海。
这场围攻战历时七个月，马其顿人使用了大撞锤、攻城塔、云梯、穿城螺旋锥等所有的攻城器械，终于击塌了推罗城的一段城墙。亚历山大立即命令战舰朝两个港口疾驶，并调一些战舰在浅水处向城内投掷梭标，开弓射箭。于是推罗人四面受敌，无路可退。接着，亚历山大又命从另一些船上搭起浮桥，由艾德米图斯率全身披挂的马其顿步兵攀登城墙，亚历山大也在士卒之中。艾德米图斯第一个登上城头，当他向他的部下欢呼时，被一矛刺中，壮烈牺牲。
推罗城终于被攻陷了。
亚历山大下了屠杀令，登时，推罗城内哭声震天，有八千多推罗人被杀，幸存者有3万余人，也全被掠卖为奴。
他必须攻战推罗，否则他就无法实现向埃及进军的下一步计划。当亚历山大决心实现其目标时，他可以不择手段，至于他的目标究竟有多大，在当时他也不清楚。
但有一点可以明确，亚历山大的目标并不在掠夺，一个新型社会正在他头脑中酝酿。这些可从他在小亚细亚的行政安排上可以看出，他希望各个民族、各个种族都成为他王国中平等的一员。
围攻推罗期间，亚历山大收到了大流士的一封信，大流士提出了和谈，表示愿意割让幼发拉底河以西领土，赔款一万塔兰特（1塔兰特约等于现今1800美元），并愿送嫁一个女儿给亚历山大。亚历山大与其友人商议此事时，帕米居欧说：“如果我是亚历山大，就会接受这些条件，结束战争。”亚历山大回答道：“假如我是帕米尼欧，一定会这样做。”他告诫他的友人说：“只有真正结束的战争才会带来和平。”会后，亚历山大傲慢地给大流士回信说：作为全亚洲的统治者，当我有希望取得全部波斯时，我不希望只得到它的一部分。
波斯的灭亡
居鲁士是波斯帝国的开国大帝，公元前550年，他推翻米底帝国而据有其地；公元前546年，他攻陷两河流域的吕底亚帝国首府萨底斯，掳走其三；8年之后，他又占领迦勒底帝国的首都巴比伦；其子冈比西斯在公元前525年征服埃及；大流士一世东拓疆土至印度河流域，建立庞大的海军，向西与希腊争锋。这个武功赫赫的帝国曾囊括伊朗高原、两河流域、小亚细亚、叙利亚、巴勒斯坦、埃及以及色雷斯。在古西洋史、古西亚史上，在两个多世纪中，它声名远扬，威震四邦，有着难以言述的风流与辉煌。
但是，穷兵黩武与横征暴掠，民族间隙与阶级矛盾，使这个庞大帝国在亚历山大的兵锋之下气喘吁吁，捉襟见肘，亡国之日渐渐迫近。
公元前331年春天，亚历山大在埃及补充了兵员物资之后，便引兵东侵，深入到了波斯帝国腹地。
在底格里斯河河畔，发生了一次月全食，这在马其顿军中引起了极大的恐慌。为了消除疑虑，亚历山大祭祀了月亮、太阳和大地，并请占人师阿里斯坦卜测。经过一番忙乱，阿里斯坦郑重宣称：献祭的牺牲许诺本月可获大胜。
当月，两军果然在高米加拉对阵。
大流士在全帝国广征新兵，添造战车，组织了一支号称百万的大军（主力步兵约八万，骑兵约一万五千）。他选择高米加拉作为战场，是为了避免伊苏斯会战时因地形狭小而引发的失利。为了使带大弯刀的战车有更大的用武之地，他甚至命人铲平了一些山丘。
大流士一直认为对手会突然袭击，也确实有人力劝亚历山大这样办。但是亚历山大扎好营盘后就下令让士兵吃饭睡觉，而他本人则与阿里斯坦德一起在营帐前举行某种神秘的宗教仪式祭祀费尔神。与此同时，帕米尼欧和一些久经沙场的军官们眺望着整个平原上敌军的篝火，倾听从敌营中传出如海潮般的喧声，看来似乎很清楚他们要想在白天击退敌人是不可能。因此，一等亚历山大祭祀完毕，他们就催促他趁黑夜马上向敌人发起攻击，但亚历山大拒绝了这个建议。他认为在夜袭中会造成混乱和危险，自己军队的精锐优势难以发挥。他最后用幽默的口气对他们说：“我不想偷取我的胜利。”说罢便上床睡觉去了。
翌晨，亚历山大还酣睡未起，军官们只好自作主张下令让士兵吃早饭。最后，迫于形势危急，帕米尼欧只好走进亚历山大的官帐，几次直呼其名唤他醒来。他看到亚历山大睡意未消，急得直跺脚，他大声向亚历山大大喊道：“我们全军将士的生命和全希腊的前途都在今天决定，而你却好像已经打了胜仗一样。”亚历山大闻言却笑了，反问道：“亲爱的朋友，你不认为胜利已经属于我们了吗？我们无须再四处打大流士了，他送上了门，我们不应该睡个安稳觉吗？”
前两日，亚历山大已认真侦察了敌军，知道远方军队不仅有精锐的中亚骑兵和印度象队，还配置了二百辆装备着锋利刀轮的战车——这种战车具有极大的杀伤力。在一次战前军事会议上，他特别强调了这次作战和过去作战的不同之处——不是为了夺取叙利亚、腓尼基，也不是为了占领埃及，而是要在此解决整个亚洲的主权问题。他要求每个人都必须从全军的安危着想，需要安静时，要做到鸦雀无声；需要搏斗时，要喊出惊天动地的喊声，全军上下都要机敏地服从命令，该进则进，该止则止，互相呼应，紧密协同。会后，亚历山大又进一步对战场和大流士的军事部署作了全面的侦察，掌握了波斯军队的阵形配置情况。两翼是骑兵，中央是一线步兵，二线全部是步兵，中央前方是象队，左翼前方配置了一百五十辆刀轮战车，右翼前方配置了五十辆战车，主力在左翼，大流士位于中央。他针对波斯军的布阵特点，把自己的兵力作了严谨的部署。以步兵为主力，把密集的方阵置于正中，两翼配轻装骑兵，在第一线背后两翼外侧设一条后备线，正好与第一线成斜角。如果第一线被敌军包围，后备线即迂回到侧翼进入迎击；如果敌军想绕过侧翼进攻，后备线则直接攻击敌军侧翼；如果敌人不这样打，后备线就向内旋转，以增强正面的兵力。在第一线中央方阵前面，他还精心地埋伏了一些优秀的弓弩手和一支标枪队，以打击波斯的战象和战车。从整个部署来看，马其顿军队的阵形为一空心大方阵，具有较大的机动性。后备线可以面对任何方面，各处都可以构成正面。
公元前331年10月1日这天，一切准备就绪后，亚历山大跨上战马布斯法鲁斯，把长矛换到左手，举起右手祈祷诸神给希腊人和马其顿人以庇护和力量。在行列中骑着马的阿里斯坦身披大斗篷，头戴金冠，他用手指点着亚历山大头顶上飞翔的雄鹰，此鹰随即直向敌阵飞去，这一情景使马其顿人勇气倍增。
大战旋即启幕，为了摆脱波斯战车和战象的冲击，率右翼向右前方斜角推进。大流士担心亚历山大右翼越过平坦开阔的战场，使战车丧失作用，遂命令其左翼前排迅疾绕过亚历山大右翼，企图迫使亚历山大停止前进。亚历山大即派出部分兵力阻击波斯军迂回，并将其击退。当右翼骑兵与波斯军正进行混战时，大流士指挥他的刀轮战车，全力扑向马其顿方阵。但列于马其顿阵前的梭标手和其他轻装部队刺杀了一些战马，还把另一些骑手拉下马来；冲到马其顿人主战线的战车则发现马其顿人遵照指示分开行放他们进去。此时亚历山大已率右翼击退了波斯军左翼的反突击，接着他调上了整个方阵，直冲大流士的步兵方阵。
大流士被这凶猛的攻势吓破了胆，拨转马头，溜之大吉。马其顿的右翼战斗方酣，其左翼也发生了恶战。由于亚历山大向大流士方向猛烈冲击，使马其顿军的左右翼之间形成了一道缺口，波斯将军梅沙乌斯乘机涌进这道缺口，但被马其顿的后备部队顶住，帕米尼欧也迅速向准备追击大流士的亚历山大请援，亚历山大旋即回师，与波斯骑兵展开了激烈的拼杀。战斗异常激烈，亚历山大有60名亲兵横尸沙场，其好友赫斐斯申等人也都负了伤，但大流士逃跑的消息传来，令波斯军士气大落，皆无心恋战，夺路落荒而逃，于是波斯军全线溃败。
亚历山大举行了隆重的祝捷仪式和盛神仪式，犒赏诸将士以金钱和财产，并自诩为亚细亚之主。高加米拉决战，使波斯人元气大伤，一蹶不振，亚历山大便乘胜进军，直逼古都巴比伦。
尚未抵达巴比伦，帕米尼欧在高加米拉战役中的劲敌梅沙乌斯便率民投降。亚历山大尽其一切可能安抚了他们，任命梅沙乌斯当了地方总督，但为了相互牵制，数名马其顿军官则担任了军事和经济方面的职务。对于宗教建筑，亚历山大则命令一一重建，那些庙宇包括马德克庙宇，均毁于波斯人之手。
富庶的波斯行政首都苏萨成为亚历山大的下一个进攻目标。经历几代君主苦心经营，储存了五万多塔兰特的金币和金块的苏萨城，几乎未经什么战斗便沦陷。
城中陈列着一罐罐尼罗河水和多瑙河水，它们象征着伟大统治者的权力无所不在，现今也皆成为战利品。在这里，亚历山大进行了休整，为庆祝胜利举行了祭神大典，火炬赛跑和竞技。
接着，波斯首都珀塞波利斯也被势如破竹的马其顿军攻占，日期为公元前330年2月。亚历山大在此掠走的珍宝不计其数，另外还有贵重的家具和紫色染料。亚历山大利用掠来的金币和金块，铸成雅典的通行货币，并投入市场流通，并且大兴土木，建设了许多庞大的公益设施。
而在这里，马其顿军人的豪华奢侈更突出地显现着，亚历山大对部下赏赐十分丰厚，其母奥林匹阿斯也抱怨说，这种大方，简直等于待朋友以君王之礼。一个士兵的战靴上带的是银马刺，另一个居然从埃及用骆驼运来浴用爽身粉，还有一些人竟然不用橄榄油而用贵重的“没药”洗澡。亚历山大也察觉到了这些倾向，便告诉士兵们说：“靠艰苦取胜的征服者比那些被艰苦所征的人睡得更要稳。同波斯人比较，应当懂得奢侈是一种耻辱，艰苦节俭才是一种美德，因为征服的目的是为了避免被征服者的覆辙”。
波利斯王宫是波斯皇帝的得意之作，它雄伟宏大，气势磅礴，其中藏着无数的珍宝和文物，可惜它被亚历山大一把火烧掉，已变为一片焦土。
有这样一件著名轶事，在一次宫里的宴会上，宾客如云，将军满座，妇女也参加了。其中有一个女人叫泰丝，是亚历山大部将普托拉米的女儿，痛饮之余，这个名不见经传的女人说走遍了亚细亚，如果能在薛西斯（波斯国王）的皇宫放上一把火，当子孙谈起时，会说一个随亚历山大征战的女人给予波斯人的惩罚比全体将士所给予的还要重，这样真是太有意思了。她的话引起了一片疯狂的喝采。亚历山大头戴花环，兴奋地亲自为其开道，于是全体手持火把把王宫焚为焦土。
但这不是事实。实际上，这是亚历山大蓄意所为。当王宫在熊熊大火中即将完全倾倒时，亚历山大又下令救火。他之所以有这样戏剧性的举动，是为了向所有的世人宣告波斯帝国已在火光中灰飞烟灭，人类未来的命运之幕，即将由亚历山大揭开。