（第十九节）癫痫
一、前沿学术综述
1.癫痫的历史
癫痫是由多种病因引起的慢性脑部疾患，它以脑部神经系统反复突然过度放电所致的间歇性中枢神经系统功能失调为特征，是一种起源于大脑，并反复发作的运动、感觉、自主神经、意识和神经状态不同程度的功能障碍，具有发作性、反复性和自然缓解性等特征。
癫痫是一个古老的疾病。在公元前5世纪医学之父希波克拉底（Hippocrates）在《OntheSacred Disease》一书中对癫痫大发作、小发作等做过详细定义性描述。公元175年希腊医学家盖伦（Galen）明确指出是脑部疾病导致癫痫发作；1861年英国医生杰克逊（HaghlingsJackson）首先提出癫痫是由于脑灰质异常结构的过度放电所引起。随之革瓦斯（WillianGowers）又详细描述了大量临床综合征，开创了人类对癫痫科学认识的新纪元。1913年苯巴比妥用于治疗癫痫病，1937年苯妥英钠用于临床，开创了科学治疗癫痫的时代。1929年德国精神病科学家HansBerger第一次在健康人头皮上描记到电位变化，开拓了神经生理的新纪元。20世纪70年代，对癫痫病的研究进入细胞水平的中枢神经系统递质及离子通道；在临床方面长程监测脑电图、录像脑电图、MRI及CT的应用，提高了癫痫的诊断及鉴别诊断和病因诊断的水平。随着医学科学的发展，新的检测手段、新的抗癫痫药物、新的治疗方法（包括手术、伽玛刀等）应运而生。
2.癫痫的流行病学
我国使用的癫痫诊断标准基本按照国际抗癫痫联盟（MAE）1981年的标准，调查资料说明，不同地区之间癫痫的患病率存在差异，城市中癫痫略高于农村，可能是由于城市中交通意外、建筑事故较农村多，受脑外伤的机会多，或是城市患脑卒中的比例高，但有无统计学意义尚需证实。此外，大多数资料显示男性患癫痫的比例要高于女性，也可能与男性受脑外伤的机会多有关。回、汉民癫痫流行病学对比分析结果，回族的患病率国际调整率8.48%。明显高于汉族3.03‰，可能与遗传有关。国际上近年的调查结果显示，癫痫在发展中国家特别是不发达国家中较发达国家更为常见。据WHO 报告，发达国家、经济转轨国家、发展中国家和不发达国家癫痫的患病率分别为5.0‰，6.1‰，7.2‰，11.2‰，有些南美国家和非洲国家寄生虫特别是脑囊虫病的流行，也可能与癫痫的患病率高有关。几乎所有的研究均表明，患病率在儿童期和老年期有两个明显的高峰。许多疾病的病死率可反映疾病的严重程度，但癫痫则不完全如此。采用标化死亡比（SMR）来比较癫痫人群与死亡的关系可能会更准确地反映癫痫这一疾病的严重程度，研究表明癫痫病人的总SMR 为3.6，癫痫直接致死亡多伴有发作引起的外伤和意外。
3.癫痫的病因学
癫痫是多种病因引起的一组综合征，其中除部分病人病因不明而称之为特发性癫痫外，大多数病人由各种病因引起而称为症状性或继发性癫痫。
特发性癫痫也称原发性癫痫，是指用目前的诊断技术尚找不到明确病因的一组病人。随着电子计算机辅助诊断技术的飞速发展，如用CT、MRI、SPECT、PET、血及脑脊液成分检测等检查手段的出现，很多所谓特发性癫痫都将最终找到病因。
症状性癫痫也称继发性癫痫，是由急性或慢性脑病或脑的器质性损伤引起的，最常见的是儿童早期的脑损伤，其他病症有脑瘤、脑血管畸形、脑外伤、脑炎或脑萎缩、缺氧、中毒等。25岁以后发生的迟发性癫痫都应视为症状性癫痫，多为外伤、脑瘤和脑血管病三大主因引起。
二、临床问题
1.什么是病灶性癫痫和顽固性癫痫
病灶性癫痫主要是由相应脑部病变所致，内科治疗无效的癫痫。此类癫痫常呈进行性发展，发作频繁，严重影响脑功能。随着CT、MRI、fMRI、DSA、PET和MEG的广泛应用，越来越多的脑内致痫病变被发现，手术切除病灶后癫痫发作得以控制。
药物难治顽固性癫痫主要指：（1）病程在3—4年以上；（2）选用多种抗癫痫药物（antieleptic drugs，AEDs）经长期、正规、系统治疗，即使在血药浓度监测下仍不能控制发作；（3）每月发作4次以上；（4）频繁发作影响工作、学习和生活者。这里一定要强调先有正规的多种抗癫痫治疗，包括联合用药。只有反复多次地换用或者加用抗癫痫药物失败后，才考虑手术治疗。研究结果表明，正规应用两种抗癫痫药物治疗失败后，换用或加用第三种抗癫痫药物有效的可能性小于15%。在此基础上，进一步药物治疗有效的可能性小于5%。对于这些患者即使应用新的抗癫痫药物，其有效率不会超过35%。所以对于难治性癫痫患者一方面寄希望于新的抗癫痫药物，同时也应考虑手术治疗。
2.术前定位评估
术前致痫灶的定位是决定采取何种手术方式以及手术成功与否的关键。目前国内外学者一致强调采用严格的综合性定位，而非依赖于某种单一方法［3—5］。在致痫灶定位检查中分非侵袭性检查和侵袭性检查，首先应做非侵袭性检查，它包括发作时临床表现的详细记录；发作间期及发作期的EEG 记录；视频EEG 监测；长程动态EEG 监测；神经影像学检查（CT、MRI、RI、DSA等）；发作及发作间期功能检查（SPECT，PET）；MEG 以及神经心理学评估等。通过上述检查技术互融合互补，进行综合定位后，大部分患者的致痫灶可得到准确定位。
但仍有少部分患者需做侵袭性检查，如深部电极EEG、皮层EEG、硬膜下电极EEG 监测等，方可精确定位。随着结构和功能性神经影像学及电生理技术的高速发展，越来越少的患者需要侵袭性检查。电生理检查仍然是决定致痫灶的金标准，功能检查、神经影像学检查只有在和电生理结果一致时，才具可靠性。
3.手术方式的选择
在经严格的正规内科治疗、仔细的术前定位评估后，再根据患者的具体情况选择最佳手术方式。病灶或致痫灶切除术，适合于那些脑内有相应病灶，或有确切致痫灶者。
（1）一般手术方式有：（1）前颞叶切除术；（2）选择性杏仁海马切除术；（3）病变切除术；（4）颞叶以外脑皮质切除术；（5）大脑半球切除术。部分难治性癫痫患者无法精确地进行致痫灶定位，或呈多灶性、弥漫性，或致痫灶位于重要功能区域，这给癫痫手术治疗带来困难。
此类患者宜采取姑息性手术。手术的目的是阻断癫痫放电的传播通路。常用的手术方法有胼胝体离断术和多处软脑膜下横切术。此外，这类患者还可以采用脑深部核团毁损术和电刺激术。
（2）癫痫的立体定向手术：临床对手术适应证及靶点的选择尚无一致意见，许多手术的效果也还不肯定，包括杏仁核毁损术、ForelH区毁损术、海马毁损术、穹隆毁损术、内囊毁损术、多靶点联合毁损术等。近来一些资料显示，杏仁核海马立体定向毁损术的疗效尚不如外科手术切除。
（3）癫痫的放射外科治疗：最初发现伴有癫痫发作的脑血管畸形和胶质瘤病人，经γ 刀治疗或局部放疗后，症状完全消失或发作次数减少；Sun等人在大鼠实验证实，单剂量（10—40Gy）的立体定向照射能减少海马癫痫的发作。国外现已有几组运用立体定向放射外科治疗局灶性顽固性癫痫的资料，并有短期随访结果，证明确实有效。
痫灶活动性神经原对放射线相对敏感，照射剂量低于肿瘤照射剂量（10—20Gy）。推测其机制，低剂量照射并非引起痫灶的坏死改变，而是导致一些功能和结构的变化，重塑其行为，如引起癫痫活动中神经递质的改变，或通过周围胶质细胞的改变以及局部的修复过程间接影响痫灶神经原的活动。另外也有部分学者认为与直接破坏痫灶神经原和引起向痫灶的传入阻滞有关。Regis等还首次报道了4例选择性杏仁核海马的γ 刀治疗顽固性颞叶内侧癫痫，其中1例已随访16个月，病人发作停止，但尚在服药期间。
（4）慢性小脑电刺激术：1973年，Cooper发现刺激小脑可对大脑、延髓及脊髓神经活动产生明显的抑制作用，并可抑制实验性慢性癫痫和大脑皮质诱发活动，于是首创慢性小脑电刺激治疗癫痫并获得成功。刺激小脑皮质可诱导小脑浦肯野细胞抑制性放电，通过脑干网状结构经丘脑到达大脑皮质，从而抑制大脑皮质痫样放电。
手术方法是通过枕下直切口后颅窝开颅，将刺激电极置于小脑半球上表面近中线旁，与右侧锁骨下胸壁的皮下的接收器连接，术后10—14天即可选择合适的刺激参数开始刺激。此法适应于多种顽固性癫痫。
（5）迷走神经刺激术：为一种新的治疗顽固性癫痫的方法，美国于1997年开始批准运用于临床：手术通过颈部小切口，将一螺旋电极环绕置于迷走神经周围，电极通过导线与置于胸部皮下的“发生器”
（generatororstimulator）相连，“发生器”每5分钟发出微小电流通过电极刺激迷走神经，这种刺激能控制脑痫灶的放电。发生器的设置可依据病情进行调节，此外还有一种专门体外用的磁体，当磁体接近皮下的发生器时，能使发生器立即产生电流，在癫痫发作时，可通过磁体即时控制发作。副作用有声嘶、咳嗽、吞咽困难，但大多为暂时性，随时间好转。因刺激右侧迷走神经可能引起心脏方面的副作用，故只能用于左侧迷走神经。在一组38例儿童患者中，26%获得90%以上程度的缓解，37%获50%—90%程度的缓解，37%缓解度低于50%，在成人疗效稍逊。另有动物实验报道选择刺激舌咽神经的一支分支Hering神经，能有效控制大多数局限性癫痫，控制率达75%以上，而且左右侧均可选择，没有明显的副作用。
4.癫痫手术的疗效评估及术后并发症和随访
癫痫的治疗效果有几项评估标准：（1）经过治疗后的发作频率；（2）发病程度如何，比如治疗前一发作就抽半天，现在稍有点感觉就过去了；（3）服药量的多少，是服一种药还是服几种药；（4）脑电评估有无放电，是发作时才放电还是不发作也放电。运用上述标准，可以判断病人属未愈、好转还是治愈。比如病人做完手术，又系统服药两年，之后复查各项标准都正常，停药后也不发作，这就是治愈了；又比如，治疗前是一天发作好多次，治疗后一年才发作一两次，这就是好转了。
目前通过临床统计，好转率能达到90%—95%。癫痫手术的术后并发症是非常低的，不到5%。多为不严重的、短暂的，经适当的内科治疗多能完全恢复。术前及术中精确的定位是降低手术并发症的最有效手段。此外，术后随访也是非常必要的，癫痫手术治疗并不是根治治疗，对大多数患者来说只是减少发作频率和减轻发作程度，术后仍需服用AEDs，并根据具体情况做适当的调整。
5.癫痫持续状态的治疗
（1）癫痫持续状态（statusepilepticus，SE）的诊断标准：国际抗癫痫协会将SE定义为：癫痫发作持续时间30分钟以上或反复频繁的癫痫发作导致固定而持续的癫痫状态。最近Lowenstein等提出了新的诊断标准：在成人及儿童（＞5岁）中，全身性惊厥持续状态（GCSE）是指超过5分钟的持续发作或2次以上发作，发作间期意识不能恢复者。其理由是：第一，绝大部分全身强直阵挛发作持续时间不超过5分钟；第二，癫痫发作多长时间就能造成神经元的损伤目前尚不确定；第三，典型的全身强直阵挛发作持续时间超过5分钟就应该应用抗癫痫药物紧急处理。新的定义一方面强调了长时间的癫痫发作将伴随并发症增加的危险性，更重要的是，对于临床研究这是一个更加切实可行的定义。
（2）SE的治疗：SE的治疗包括4个方面：终止发作、防止复发、处理促发因素及治疗并发症，其中尽快终止发作是关键。目前临床上有多种药物可供选择，常用的4种药物为：劳拉西泮（lorazepam0.1mg/kg）、苯巴比（phenobarbital15mg/kg）、地西泮（diazepam0.15mg/kg）+苯妥英钠（phenytoin18mg/kg）及苯妥英钠（18mg/kg）。
劳拉西泮的有效率达64.9%，明显高于苯妥英钠（43.6%），但与其他两种药物相比疗效无显著差异。推荐劳拉西泮作为首选药物。在其研究中还发现，在上述第一种药物治疗无效的病人中，第二种药物的有效率仅为7%，而第三种药物的有效率仅为2.3%。对于第一种药物治疗无效的病人，可选用苯妥英钠作为第二种治疗药物。磷酸苯妥英（fosphenytion）是苯妥英的前体药，具有较高的安全性且能迅速达到有效血药浓度，近来被推荐作为治疗SE的药物，但其价格较贵尚难推广，且其疗效也有待进一步证实。普罗泊福（propofol）是一种短效催眠性麻醉药，近来研究发现其对顽固性癫痫持续状态亦有较好疗效，常用剂量为3—5mg/kg。总之，癫痫持续状态在诊断治疗等方面仍有许多问题有待进一步研究解决。随着新药物的不断出现，其疗效必将进一步提高。
三、建议阅读的书目和文献
孙涛。神经外科与癫痫。北京。人民军医出版社。2004年。
该书专题归纳和解惑与神经外科有关的癫痫问题，以癫痫为主题突出与神经外科疾患关系中各方面的新理论、新观点和新技术。内容包括总论、脑肿瘤相关性癫痫、脑血管疾病与癫痫、颅内感染性疾病与癫痫、其他神经外科疾患与癫痫、外伤性癫痫、颅脑手术后癫痫发作的管理、癫痫的外科治疗等，对临床常见癫痫的病因、发病机制、临床表现、诊断、药物治疗、外科治疗、预后等做了比较系统的介绍，有较强的科学性和实用性，此书值得一读。
（第二十节）弥漫性轴索损伤
一、前沿学术综述
1989年英国神经病学专家Adams在病理形态学上证实了脑弥漫性轴索损伤（diffuseaxonalinjurg，DAI），1991年英国著名杂志发表并加以介绍，DAI得到神经病学医师的公认。目前定义DAI是特殊的外力作用，以致脑内神经轴索断裂，以轴浆外溢为主要特征的系列病理生理改变。重型DAI病人痊愈率5%，重残率14%，植物生存15%，死亡率高达49%。
1.DAI的损伤机理