慢性粒细胞白血病(CML)是获得性造血干细胞恶性克隆性骨髓增殖性疾病，主要累及髓系。病程发生较慢，临床症状轻微，可有明显脾大，甚至巨脾，周围血粒细胞显着增多并有成熟障碍，分类中有不同分化阶段的粒细胞但以中幼粒以下偏成熟的细胞为主。在受累的细胞系中可找到Ph染色体和(或)BCR/ABL基因重排。各种年龄均可发病，以中年最多见，男性略多于女性。慢粒白血病可分为三期：慢性期、加速期和急变期。大多数患者因急变而死亡。
主诉
患者可出现乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等表现。
诊断
(一)国内诊断及分期标准1989年，第二届全国白血病治疗讨论会制定的慢性粒细胞分期诊断标准如下。
1.慢性期
(1)临床表现：无症状或有低热、乏力、多汗、体重减轻等症状。
(2)血常规：白细胞计数增高，主要为中性中、晚幼和杆状粒细胞为主，原始细胞(栺+栻型)<5%~10%，嗜酸和嗜碱性粒细胞增多，可有少量有核红细胞。
(3)骨髓象：增生明显至极度活跃，以粒系增生为主，中、晚幼和杆状粒细胞增多，原始细胞(栺+栻型)<10%。
(4)Ph染色体阳性和(或)BCR/ABL融合基因阳性：可用FISH、RTPCR或Southernblot技术证明骨髓细胞存在BCR/ABL融合基因。这是诊断CML的金标准，也据此与其他慢性骨髓增殖性疾病鉴别。由于断裂点不同，可形成不同的BCR/ABL编码蛋白。最常见的为P210bcr/abl，少数为P230编码蛋白，P190常见与Ph+ALL，但有90%的Ph+CML患者可检测到少量的P190。
(5)CFUGM培养：集落或集簇较正常明显增加。
2.加速期具有下列两项者，可考虑为本期。
(1)不明原因的发热、贫血、出血倾向和(或)骨痛。
(2)进行性脾大。
(3)非药物所致血小板进行性增高或下降。
(4)原粒细胞(栺+栻型)在血和(或)骨髓中>10%。
(5)外周血嗜碱性粒细胞>20%。
(6)骨髓中有显着的胶原纤维增生。
(7)出现Ph以外的其他染色体异常。
(8)对传统的抗CML药物治疗无反应。
(9)CFUGM增生和分化缺陷，集簇增多，集簇和集落比值增高。
3.急变期具有下列之一者可诊断为本期。
(1)原始粒细胞(栺+栻型)或原淋+幼淋或原单+幼单在外周血或骨髓中>20%。
(2)外周血中原始细胞+早幼粒细胞>30%。
(3)骨髓中原始粒细胞+早幼粒细胞>50%。
(4)有髓外浸润。
此期临床症状、体征比加速期更恶化，CFUGM培养呈小簇生长或不生长。
(二)WHO分期诊断标准1.慢性期临床、血常规、骨髓象不符合加速期和急变期标准。
2.加速期具有下列之一或以上者。
(1)外周血白细胞和(或)骨髓中有核细胞中原始细胞占10%~19%。
(2)外周血嗜碱性粒细胞曒20%。
(3)与治疗无关的持续性血小板减少(<100暳109/L)或治疗无效的持续性血小板增高(>1000暳109/L)。
(4)治疗无效的进行性白细胞计数增加和脾大。
(5)细胞遗传学示有克隆演变。90%~95%CML具有典型的t(9；22)(q34；q11)异常核型，即Ph染色体。80%患者在疾病进展时发生克隆演变，出现Ph以外的染色体异常。常见的附加染色体异常有+8、双Ph、i(17q)、-Y等。
3.急变期具有下列之一或以上者即可诊断本期。
(1)外周血或骨髓：有核细胞中原始细胞占曒20%。
(2)髓外浸润：常见部位是皮肤、淋巴结、脾、骨髓或中枢神经系统。
(3)骨髓活检：示原始细胞大量聚集或成簇。如果原始细胞明显局灶性聚集于骨髓，即使其余部位的骨髓活检示为慢性期，仍可诊断急性变。
治疗要点1.常用治疗(1)水化、碱化尿液：栙减少尿酸形成：别嘌醇100mg，每日3次，当白细胞计数明显下降、脾明显缩小、无明显高尿酸血症时停药；栚大量补液，使尿量维持在150ml/h；栛5%碳酸氢钠100~200ml/d。
(2)白细胞单采术：对于高白细胞综合征者，可快速降低白细胞计数，避免白细胞过多可能阻塞微血管而引起的脑血管意外的危险。妊娠CML者早期进行可避免化疗对胎儿的不良作用。单采虽然可快速降低白细胞计数，但维持时间短暂，需尽快化疗。伴有血小板过多时，可随治疗CML白细胞下降而下降，但有时白细胞计数降至正常而血小板仍持续增高。可采用血小板单采，但不能降低骨髓中巨核细胞，维持时间短暂，或口服苯丁酸氮芥6mg/(m2·d)，用2~6周可维持血小板数正常。
2.化学治疗(1)羟基脲：细胞周期性药物，特异性抑制DNA合成，起效快，维持时间短。约80%患者可达血液学缓解，25%可有细胞遗传学反应。不良反应少，耐受性好，与烷化剂无交差耐药性。治疗慢粒白血病其中位生存期比用白消安者长些，且急性变率也低些。对患者以后接受造血干细胞移植也无不良影响。常用剂量：3g/d，分3次服用，待白细胞计数减至20暳109/L左右时，剂量减半。减至10暳109/L左右时，改为小剂量(0.5~1.0g/d)，维持治疗。用药期间需经常检查血常规，以便调整药物剂量。
(2)白消安(马利兰)：为烷化剂，作用于早期祖细胞。起效较慢，一般用药后2~3周外周血白细胞计数才开始减少，但持续时间长，停药后白细胞减少可持续2~4周，故应掌握剂量。初始剂量为4~6mg/d，分次口服。
当白细胞计数降至20暳109/L左右时，应停药，待稳定后改小剂量[(2mg/1~3d)]，使白细胞计数维持在(7~10)暳109/L。用药过量甚至常规剂量也可造成严重的骨髓抑制，且恢复较慢。长期用药可出现肺间质纤维化，皮肤色素沉着，类似慢性肾上腺皮质功能减退的表现，精液缺乏及停经，此外还可能促使慢性期提前急变，故目前应用逐渐减少或不用。
(3)其他药物：小剂量AraC15~30mg/(m2·d)静脉滴注或皮下注射，有可能使Ph细胞减少甚或转阴。
3.干扰素毩(IFN毩)通过影响自杀因子(Fas)介导的凋亡及增加Ph阳性细胞HLA分子的表达量，加强抗原递呈细胞和T细胞识别作用。该药起效较慢，对白细胞过多者，宜在第1~2周并用羟基脲或小剂量AraC。
能使50%~70%的患者获血液学完全缓解，10%~26%的患者可获显着的细胞遗传学缓解，但BCRABL融合基因mRNA仍然阳性；多数认为起始剂量应为300万~500万U/(m2·d)，2~3周后剂量增至900万~1200万U/(m2·d)或达到获显着血液学疗效[即白细胞计数(2~4)暳109/L，血小板计数接近50暳109/L]的最大耐受量及患者出现毒性症状需要减少剂量。
可望获得细胞遗传学缓解的最短时间为6个月，一般用至病情进展或出现不耐受的药物毒性剂量为(3~9)暳106U/d，皮下或肌内注射，每周3~7次。持续用数月至2年不等。常见不良反应为畏寒、发热、疲劳、厌食、恶心、头痛、肌肉和骨骼疼痛。用对乙酰氨基酚、苯海拉明等可减轻不良反应，大约25%患者因不良反应无法耐受而停药。
4.靶向治疗(1)甲磺酸伊马替尼：又称格列卫，是酪氨酸激酶抑制剂。为苯胺类衍生物，能特异性阻断ATP在ABL酪氨酸激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化，从而抑制BCRABL阳性细胞的增生。该药是初治慢性粒细胞白血病的标准治疗方法。血液学有效率可达98%，且可取得较好的遗传学缓解。对CML急性变也有一定治疗效果。
1)慢性期：400mg/d。用药3个月后评估血液学疗效；用药6个月后评估遗传学疗效。如Ph染色体未达到细胞遗传学缓解(Ph阳性染色体曑35%)，加量至600~800mg/d。
2)加速期及急变期：600~800mg/d。如并发全血细胞减少，应在支持治疗下继续用药，应用一年以上。伊马替尼的主要不良反应有：骨髓抑制、恶心、肌肉痉挛、骨骼疼痛、关节痛、皮疹、腹泻、水肿、体液潴留和肝功能受损等。目前认为应用伊马替尼治疗6个月无细胞遗传学反应或失去前期的疗效为耐药。
(2)达沙替尼(Dasatinib)：属多酪氨酸激酶抑制剂。用于甲磺酸伊马替尼耐药或不能耐受的慢性粒细胞白血病的所有病期(慢性期、加速期、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期)的成人患者。也可治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。CML慢性患者的有效率为45%，晚期CML患者和Ph+ALL患者的有效率为31%~59%。大多数患者开始服药后对达沙替尼的治疗反应可持续6个月。它在临床研究中最常报道的不良反应包括液体潴留、出血、腹泻、皮疹、感染、头痛、疲劳和恶心，也常导致贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症。
5.造血干细胞移植异基因造血干细胞移植(AlloHSCT)目前被普遍认可的根治性标准治疗。移植患者的年龄国内多以50岁以下。年龄<30岁，慢性期，诊断一年内，未用过白消安及IFN毩治疗配型完全相合的同胞供者，男供者给女受者是AlloHSCT疗效好的因素。因此，对有条件接受移植者，应争取在诊断后一年内实行。
6.CML晚期的治疗
(1)加速期治疗：可应用AlloSCT、伊马替尼、干扰素联合化疗或使用联合化疗方案等。
(2)急变期治疗：
1)化疗：髓系急变者可采用ANLL方案化疗，急淋变可按ALL方案化疗(具体方案见急性白血病章节)；但患者耐受性差，缓解率低且缓解期短。
2)伊马替尼：剂量如上述，疗效维持短暂。
3)AlloSCT：疗效差，复发率高达60%。
（第十二节）慢性淋巴细胞白血病
慢性淋巴细胞白血病(CLL)是因淋巴细胞克隆性增生，浸润骨髓、血液、淋巴结和其他器官，最终导致正常造血功能衰竭的恶性血液病。目前该类疾病被归属为非霍奇金淋巴瘤，认为慢性淋巴细胞白血病和小细胞淋巴瘤(CLL/SLL)是一种疾病的不同表现，以骨髓和血液受累时诊断CLL，以淋巴结病变为主则诊断SLL。兼有两者特征的病例分类常有随意性。慢淋绝大多数为B细胞型，T细胞型者较少。本病在欧美各国60~80岁人群发病率为20/10万，在我国及亚洲地区仅为其1/10，较少见。
主诉
患者常表现为乏力、疲倦、体力活动时气促。后期出现食欲减退、消瘦、低热、盗汗、贫血等症状。
诊断
国内诊断标准如下，具备实验室检查第1项确定诊断和第2项或第3项中一项，即可确定诊断。遗传学改变为重要参考条件。
1.临床表现
(1)可有疲乏、体力下降、消瘦、低热、贫血或出血等表现。
(2)淋巴结(包括颈部、腋窝、腹股沟)增大和肝脾大。
(3)少数人可有结外侵犯，如皮肤、乳腺、眼附属器官。
2.实验室检查(1)外周血：白细胞计数>10暳109/L，淋巴细胞曒50%，绝对值曒5暳109/L，以成熟淋巴细胞为主，可见幼稚淋巴细胞或不典型淋巴细胞。
(2)骨髓象：增生明显活跃及以上，成熟淋巴细胞曒40%，活检淋巴结浸润情况可分为三种类型：结节性、间质型和弥漫型。
(3)免疫分型：
1)BCLL：SIgM或IgD和IgM弱阳性，呈单克隆轻链型；CD5、CD19、CD79a、CD23、CD43阳性，CD20、CD22、CD11c弱阳性；CD10、CyclinD1阴性。
2)TCLL：CD2、CD3、CD7阳性；TdT和CD1a阴性；膜CD3弱阳性。
(4)遗传学：
1)BCLL：80%有下列染色体畸变：13q14.3，11q22~23，6q21，17p13.3缺失；三体12等。p53基因多见晚期或临床进展患者。
2)TCLL：大多有14q11~32间断裂倒位。t(11，14)(q11；32)；idic(8p11)，t(8，8)(p11~12；q12)、三体8、12p13缺失等。
治疗要点
1.早期阶段治疗早期一般认为是没有临床症状的Binet分期中的A期、B期或Rai分期的0、栺、栻期患者，无需治疗，定期复查即可。每3个月查血常规、动态观察病情变化，有无淋巴结增大和肝脾大。疾病一旦进展则需治疗。
2.进展阶段治疗进展阶段一般指有临床症状的Binet分期的A期、B期患者及C期患者，有临床症状的Rai分期的栻期患者及栿、桇期患者。
临床症状包括B症状，血细胞减少(不包括自身免疫性溶血性贫血)引起的表现和淋巴结增大、肝、脾大。
治疗可采用化疗，常用嘌呤衍生物如氟达拉滨，可抑制腺苷脱氢酶。完全缓解率为50%~90%。剂量为25~30mg/(m2·d)，连用5日，每隔4周重复一次。也可用苯丁酸氮芥，剂量6~10mg/d，口服，1~2周后减量至2~6mg/d。一般用药2~3周后开始显效，2~4个月时疗效较明显。维持半年可停药，复发后再用药，有效率为50%，完全缓解率为15%~25%。注意每周检查血常规，调整药物剂量，以防骨髓过分抑制。对C期患者，苯丁酸氮芥合并泼尼松(10~20mg/d)疗效较单用苯丁酸氮芥为好。
不超过65岁、各脏器功能良好或年轻的患者常选氟达拉滨作为一线用药，因其较苯丁酸氮芥相比，有更高的完全缓解率和无病生存率。联合环磷酰胺即FC方案：氟达拉滨25mg/(m2·d)，连用3日；环磷酰胺250mg/(m2·d)，连用3日，较单一用药的完全缓解率更高，但毒性也增大。
对于65岁以上老年人，因氟达拉滨具有骨髓和免疫双重抑制的副作用，继发感染致死亡率增高，故常选苯丁酸氮芥作为一线用药。
3.二线治疗初始治疗12个月后疾病复发或进展可能重复一线用药依然有效；如果12个月内疾病复发或进展，或者对一线治疗无反应，可考虑二线药物。
如一线应用苯丁酸氮芥，二线可选用氟达拉滨；单用氟达拉滨治疗难治性慢淋，可联合环磷酰胺、米托蒽醌(FC或FCM方案)；难治性慢淋还可应用阿仑单抗(Alemtuzumab)，其是一种免疫调节剂，主要用于干细胞和实性器官移植中抑制淋巴细胞CD52抗原，因能导致T细胞缺失，故可能增加侵袭性真菌感染发病的危险。能否行大剂量化疗后的自体或异基因移植目前尚无定论。
4.其他治疗(1)放射治疗：仅用于淋巴结增大发生压迫或阻塞症状，化疗后淋巴结、脾、腭扁桃体缩小不满意者，采用局部放射治疗，效果较好。脾区放疗或脾切除术适用于巨脾或伴脾亢者。
(2)并发症治疗：积极控制感染。反复感染者可静脉注射丙种免疫球蛋白，每日3~5g，连续3~5日。并发自身免疫性血细胞减少患者可用糖皮质激素1mg/(kg·d)，连用1~2周，其他情况尽量避免应用激素。
（第十三节）过敏性紫癜