4)对于有病毒血症和ALT升高的患者或ALT为(0.5~1)暳ULN且年龄超过40岁的患者,在抗病毒治疗前应考虑进行肝活检。如用干扰素治疗,ALT应曑10暳ULN,血总胆红素水平应小于2暳ULN。
5)代偿期肝硬化患者:无论患者ALT大于2暳ULN,还是ALT正常或轻微升高,若血清HBeAg阳性者的HBVDNA曒2.0暳104U/ml,HBeAg阴性者HBVDNA曒2.0暳103U/ml,都应当考虑抗病毒治疗,治疗药最好选用核苷(酸)类似物治疗,考虑到这些患者需要长期治疗,应当优先选用阿德福韦或恩替卡韦。因为干扰素治疗导致的肝炎发作,可能增加肝功能失代偿的风险。
6)失代偿性肝硬化患者:建议立即选用能快速抑制病毒、耐药风险低的核苷(酸)类似物治疗,初始治疗可选用拉米夫定和阿德福韦两者联合应用,以抑制病毒并减少耐药风险。
(3)抗病毒治疗药物选择:
1)HBeAg阳性的慢性乙肝患者:ALT大于正常2倍,或活检示中、重度肝炎患者应进行治疗。对于代偿性肝病患者治疗应推迟3~6个月,观察是否出现自发性HBeAg血清转化,可采用IFN毩、拉米夫定或阿德福韦进行初始治疗。对于儿童,如果其ALT维持这一水平达6个月以上,则应进行治疗,IFN毩和拉米夫定均被批准用于治疗慢性乙肝患儿。
2)HBeAg阴性的慢性乙肝患者:可采用IFN毩、拉米夫定或阿德福韦作为初始治疗。考虑到需要长期治疗,首选IFN毩或阿德福韦。
2.免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一,但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。胸腺肽毩1可增强非特异性免疫功能,不良反应小,使用安全,对于有抗病毒适应证,但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷(酸)类似物治疗的患者,有条件可使用。
3.其他抗病毒药物及中药治疗苦参素(氧化苦参碱)是从中药苦豆子中提取,内含氧化苦参碱达98%以上,具有改善肝脏生化学指标及一定的抗HBV作用。但其抗HBV的确切疗效尚需进一步验证。中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛,但多数药物缺乏严格随机对照研究,其抗病毒疗效尚需进一步验证。
4.抗炎保肝治疗肝炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础,因而如能有效抑制肝组织炎症,有可能减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展。甘草酸制剂、水飞蓟素类等制剂活性成分,有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用,临床应用这些制剂可改善肝脏生化学指标。
5.抗纤维化治疗有研究表明,经IFN毩或核苷(酸)类似物抗病毒治疗后,肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻,因此,抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。
(三)重型肝炎的治疗1.加强一般治疗和支持治疗。
2.控制肝细胞坏死和促进肝细胞再生。
(1)促肝细胞生长素120~200mg/d,加入10%葡萄糖液250~500ml中静脉滴注。
(2)前列腺素E1每次10~40g,生理盐水稀释后缓慢静脉注射,每日2次。
3.可口服乳果糖、静脉滴注支链氨基酸,以防止肝性脑病的发生。
4.防治并发症。
5.人工肝支持系统的应用。
6.肝移植。
(四)淤胆型肝炎的治疗1.甘草甜素制剂甘草酸二铵150mg加入5%葡萄糖液250ml,每日1次,静脉滴注。
2.还原性谷胱甘肽每次0.6~1.2g,加入5%葡萄糖液250ml,每日1次,静脉滴注。
3.熊去氧胆酸可以减轻疏水性胆酸对肝细胞和胆管的损害,改善肝细胞膜的流动性,并有利胆作用,使淤胆减轻,剂量每日500~1000mg,分3~4次口服。
三、丙型病毒性肝炎丙型病毒性肝炎,简称丙型肝炎,是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的肝脏疾病。临床症状轻微或无明显症状,病情进展缓慢,易导致肝硬化和肝癌。慢性丙型肝炎感染病程超过6个月,或发病日期不明,但病理可见进行性肝纤维化。
丙型肝炎主要经血液传播,还可通过性传播、母婴传播,部分HCV感染者的传播途径不明。接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯时,如果无皮肤破损及血液暴露的接触一般不传播HCV。
主诉患者无特异性症状,主要是乏力、食欲减退、恶心等肝功能减退的表现。
病史长短不一,有的数日到几周,有的几年、几十年。
诊断1.临床表现全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等,少数伴低热、黄疸,轻度肝大,部分患者可出现脾大。也可无明显症状,表现为隐匿性感染。
2.辅助检查(1)肝功能检查:ALT、AST水平变化反映肝细胞损害程度,但是ALT、AST水平与HCV感染引起的肝组织炎症分度和病情的严重程度不一定平行。慢性丙型肝炎患者中,约30%ALT水平正常,约40%ALT水平低于2倍正常值上限,只是轻度增高,且反复波动,部分持续增高。出现黄疸者较少,多已发展至肝硬化。
(2)抗HCV检测:适用于高危人群筛选,也可用于HCV感染者的初筛。
(3)HCVRNA检测:在HCV急性感染期,在血浆或血清中的病毒基因组水平可达到2暳(104~106)U/ml。在HCV慢性感染者中,HCVRNA水平在不同个体之间存在很大差异,变化范围在105~106U/ml之间。
HCV病毒载量的高低与疾病的严重程度和疾病的进展并无绝对相关性,但可作为抗病毒疗效评估的观察指标。在HCVRNA检测中,应注意可能存在的假阳性和假阴性结果。
治疗要点抗病毒治疗是丙型肝炎治疗的关键。
1.抗病毒治疗的适应证及用药原则只要确诊为血清HCVRNA阳性的丙型肝炎患者均可抗病毒治疗。
(1)急性丙型肝炎:IFN毩治疗能显着降低急性丙型肝炎的慢性化率,因此,如检测到HCVRNA阳性,即应开始抗病毒治疗。
(2)慢性丙型肝炎:栙ALT或AST持续或反复升高,或肝组织学有明显的炎症坏死(G曒2)或中度以上的纤维化(S曒2)者。栚ALT持续正常者大多数肝病变较轻,应根据肝活检病理学结果决定是否治疗。对已有明显纤维化(S2、S3)者,无论炎症程度如何,均应给予抗病毒治疗。对轻微炎症坏死且无明显纤维化(S0、S1)者,可暂不治疗,但每隔3~6个月应检测肝功能。栛对于ALT正常或轻度升高的丙型肝炎患者,只要HCVRNA阳性,也可进行治疗,但尚需积累更多病例作进一步研究。
(3)丙型肝炎肝硬化:代偿期肝硬化患者对治疗的耐受性和效果有所降低,为稳定病情、延缓或阻止肝功能衰竭和肝癌等并发症的发生,建议在严密观察下给予抗病毒治疗。失代偿期肝硬化患者,多难以耐受治疗的不良反应,有条件者应行肝移植。
(4)肝移植后丙型肝炎复发:HCV相关的肝硬化或肝癌患者经肝移植后,HCV感染复发率很高。IFN毩治疗对此类患者有一定效果,但有促进对移植肝排斥反应的可能,可在有经验的专科医生指导和严密观察下进行抗病毒治疗。
(5)老年人丙型肝炎:65岁或70岁以上的老年患者原则上也应进行抗病毒治疗,但一般对治疗的耐受性较差。因此,应根据患者的年龄、对药物的耐受性、并发症(如高血压、冠心病等)及患者的意愿等因素全面衡量,以决定是否给予抗病毒治疗。
(6)酗酒及吸毒患者:对于抗病毒治疗的依从性、耐受性和持久病毒学应答率均较低,治疗丙型肝炎必须同时戒酒及戒毒。
(7)合并HBV或HIV感染者:HCVRNA阳性、HBVDNA阴性者,先给予抗HCV治疗;HCVRNA阳性、HBVDNA阳性者,建议首先以IFN毩加利巴韦林清除HCV,治疗后HBVDNA仍持续阳性者可再给予抗HBV治疗。合并HIV感染也可加速慢性丙型肝炎的进展,抗HCV治疗主要取决于患者的CD4+细胞计数和肝组织的纤维化分期。免疫功能正常、尚无即刻进行高活性抗反转录病毒治疗(HAART)指征者,应首先治疗HCV感染;正在接受HAART治疗、肝纤维化呈S2或S3的患者,需同时给予抗HCV治疗;但要特别注意观察利巴韦林与抗HIV核苷类似物相互作用的可能性,包括乳酸酸中毒等。对于严重免疫抑制者(CD4+阳性淋巴细胞小于2暳108/L),应首先给予抗HIV治疗,待免疫功能重建后,再考虑抗HCV治疗。
2.治疗药物IFN毩联用利巴韦林疗法。干扰素包括普通IFN毩和聚乙二醇干扰素(PEGIFN),后者是在IFN毩分子上交联无活性、无毒性的聚乙二醇分子,延缓IFN毩注射后的吸收和体内清除过程,其半衰期较长,每周1次给药即可维持有效血药浓度。普通IFN毩和PEGIFN单用其中任何一种疗效均不佳。
(1)急性丙型肝炎治疗:目前尚无统一方案,建议给予普通IFN毩3MU,隔日1次,肌内或皮下注射,疗程为24周,应同时服用利巴韦林800~1000mg/d。
(2)慢性丙型肝炎治疗:
1)HCVRNA基因为1型,和(或)HCVRNA定量曒4暳105U/ml者,可选用下列方案之一。
晒PEGIFN联合利巴韦林治疗方案:聚乙二醇干扰素毩2a:180g,每周1次,皮下注射;聚乙二醇干扰素毩2b:1.0~1.5g/kg,每周1次,皮下注射,联合口服利巴韦林1000mg/d,至12周时检测HCVRNA。栙如HCVRNA下降幅度小于2个对数级,则考虑停药;栚如HCVRNA定性检测为阴转,或低于定量法的最低检测限,继续治疗至48周;栛如HCVRNA未转阴,但下降曒2个对数级,则继续治疗到24周;如24周时HCVRNA转阴,可继续治疗到48周;如果24周时仍未转阴,则停药观察。
晒普通IFN毩联合利巴韦林治疗方案:IFN毩3~5MU,隔日1次,肌内或皮下注射,联合口服利巴韦林1000mg/d,建议治疗48周。
晒不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案:可单用普通IFN毩或PEGIFN,方法同上。
2)对于HCVRNA基因为非1型,和(或)HCVRNA定量小于4暳105U/ml者,可采用以下方案之一。
晒PEGIFN联合利巴韦林治疗方案:聚乙二醇干扰素毩2a180g,每周1次,皮下注射,联合应用利巴韦林800mg/d,治疗24周。
晒普通IFN毩联合利巴韦林治疗方案:IFN毩3MU每周3次,肌内或皮下注射,联合应用利巴韦林800~1000mg/d,治疗24~48周。
晒不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案:可单用普通IFN毩或PEGIFN。
3.丙型肝炎抗体病毒治疗的监测(1)治疗前监测项目:治疗前应检测肝肾功能、血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规。开始治疗后的第一个月应每周检查1次血常规,以后每个月检查1次直至6个月,然后每3个月检查1次。
(2)生化学检测:治疗期间每个月检查ALT,治疗结束后6个月内每2个月检测1次。即使患者HCV未能清除,也应定期复查ALT。
(3)病毒学检查:治疗3个月时测定HCVRNA;在治疗结束时及结束后6个月也应检测HCVRNA。
(4)不良反应的监测:治疗过程中每6个月、治疗结束后每3~6个月检测甲状腺功能,如治疗前就已存在甲状腺功能异常,则应每月检查甲状腺功能。对于老年患者,治疗前应作心电图检查和心功能判断。应定期评估精神状态,尤其是对表现有明显抑郁症和有自杀倾向的患者,应给予停药并密切防护。
4.抗病毒治疗应答的类型(1)生化学应答:ALT和AST恢复正常。
(2)病毒学应答:栙早期病毒学应答(EVR):指治疗12周时血清HCVRNA定性检测阴性(或定量检测小于最低检测限),或定量检测降低2个对数级(log)以上;有早期应答者易获得持久病毒应答,因此早期病毒应答可作为预测的持久病毒应答指标;栚持久病毒学应答(SVR):即治疗结束至少随访24周时,定性检测HCVRNA阴性(或定量检测小于最低检测限);栛复发:指治疗结束时为定性检测HCVRNA为阴性(或定量检测小于最低检测限),但停药后HCVRNA又变为阳性;栜治疗中反弹:治疗期间曾有HCVRNA载量降低或阴转,但尚未停药即出现HCVRNA载量上升或阳转。
(3)组织学应答:是指肝组织病理学炎症坏死和纤维化的改善情况,可采用国内外通用的肝组织分级(炎症坏死程度)、分期(纤维化程度)或半定量计分系统来评价。
5.干扰素不良反应的处理(1)流感样综合征:表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等,可在睡前注射IFN毩,或在注射IFN毩同时服用非甾体类抗炎镇痛药,以减轻流感样症状。随疗程进展,此类症状逐渐减轻或消失。
(2)骨髓抑制:一过性骨髓抑制主要表现为外周血白细胞和血小板减少。如中性粒细胞绝对数曑0.75暳109/L,血小板小于50暳109/L,应降低IFN毩剂量;1~2周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。如粒细胞绝对数曑0.50暳109/L,血小板小于30暳109/L,则应停药。对于中性粒细胞明显降低者,可用粒细胞集落刺激因子(GCSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)治疗。
(3)精神异常:表现为抑郁、妄想症、重度焦虑和精神病。其中抑郁是IFN毩治疗过程中常见的不良反应,症状可从烦躁不安到严重的抑郁症。因此,使用IFN毩前应评估患者的精神状况,治疗中也要密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应。对症状严重者,应及时停用IFN毩。
(4)IFN毩可诱导自身抗体的产生:包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现,部分患者可出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、溶血性贫血、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,严重者应停药。
(5)其他少见的不良反应:包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,发生上述反应时,应停止治疗。
6.利巴韦林不良反应的处理利巴韦林主要不良反应为溶血和致畸作用。
(1)及时发现溶血性贫血:须定期做血液学检测,包括血红蛋白、红细胞计数和网织红细胞计数。在肾功能不全者可引起严重溶血,应禁用利巴韦林。当血红蛋白降至曑100g/L时应减量;血红蛋白曑80g/L时应停药。
(2)致畸作用:男女患者在治疗期间及停药后6个月内均应采取避孕措施。