东汉时，西域之路数绝数通。建武年间，因“匈奴敛税重刻，诸国不堪命”，“皆遣使求内属，愿请都护，光武以天下初定，未遑外事，竟不许之”《后汉书·西域传》：“鄯善王上书，愿复遣子入侍，更请都护。都护不出，诚迫于匈奴。天子报曰：‘今使者大兵未能得出，如诸国力不从心，东西南北自在也。’于是鄯善﹑车师复附匈奴。”“东西南北自在也”，《资治通鉴》卷四三“汉光武帝建武二十二年”胡三省注：“任其所从。”。后西域各国更相攻伐，永平年间，“北虏乃胁诸国共寇河西郡县，城门昼闭”。汉明帝永平十六年（73），汉军北征匈奴，“取伊吾卢地，置宜禾都尉以屯田，遂通西域，于窴诸国皆遣子入侍。西域自绝六十五载，乃复通焉”。次年，置都护、戊己校尉。汉章帝时，不欲疲弊中国以事夷狄，于是迎还戊己校尉，不再派遣都护，又罢屯田伊吾。汉和帝永元元年（89），窦宪大破匈奴。三年（91），班超定西域，任为都护，居龟兹，又置戊己校尉，居车师前部高昌壁，置戊部候，居车师后部候城。六年，“班超复击破焉耆，于是五十余国悉纳质内属。其条支、安息诸国至于海濒四万里外，皆重译贡献”。九年，“班超遣掾甘英穷临西海而还。皆前世所不至，《山经》所未详，莫不备其风土，传其珍怪焉。于是远国蒙奇、兜勒皆来归服，遣使贡献”（《后汉书·西域传》）。
关于“甘英穷临西海而还”，《后汉书·西域传》中还有如下记载：
和帝永元九年，都护班超遣甘英使大秦，抵条支。临大海欲度，而安息西界船人谓英曰：“海水广大，往来者逢善风三月乃得度，若遇迟风，亦有二岁者，故入海人皆赍三岁粮。海中善使人思土恋慕，数有死亡者。”英闻之乃止。
在《后汉书·西域传》所引述班勇《西域记》提供的资料中，中亚各国多记有去洛阳里程，最远者如“安息国居和椟城，去洛阳二万五千里”，“自安息西行三千四百里至阿蛮国，从阿蛮西行三千六百里至斯宾国，从斯宾南行度河，又西南至于罗国九百六十里，安息西界极矣”。距洛阳里程之数据，当来自汉人实地考察的经验。自安息西界“南乘海，乃通大秦”，据说大秦“其王常欲通使于汉，而安息欲以汉缯彩与之交市，故遮阂不得自达。至桓帝延熹九年，大秦王安敦遣使自日南徼外献象牙、犀角、碡瑁，始乃一通焉”。甘英此次远行，虽然最终未能抵达罗马帝国，但作为中国外交使节探索“西极”者，他是将足迹留在波斯湾地区的第一人。安作璋认为：“甘英此次远行，未克到达罗马，其中必然另有原因。”“甘英中止海上旅行的原因，与其如史书所说的，似乎是为旅程困难，不如说是为了当时大秦与安息国内局势不好，对远道旅行所要完成的使命不利。不容否认，安息人是有意夸大海上的困难，借以阻止中国和罗马的直接交通，从而垄断这条丝路；但不能想象一个万里长征的有经验的旅行家竟会仅仅被旅途的困难所吓倒。”（《两汉与西域关系史》，88页，济南，齐鲁书社，1979年7月）中国旅行家因当时条件的限制，在“海水广大”面前不免生疑畏之心，然而他们在陆路交通方面征服荒碛大漠、冰山峻岭所创建的功绩，则永远在世界文化史册上放射着光辉。
人们还应当注意到，虽然汉王朝使团西行止于安息西界海岸，但班勇《西域记》记述大秦国事甚为详备，则似不排除汉民间商人行踪所至更超过甘英的可能。早在“甘英穷临西海而还”之前，古代希腊文和拉丁文文献中已经可以看到当时人对东方丝绸之国“赛里斯”的片断认识。成书于公元前30年的维吉尔（Vigile）的《田园诗》中写道：“赛里斯人从他们那里的树叶上采集下了非常纤细的羊毛。”作于公元前29年前后的霍拉赛（Horace）的《希腊抒情诗集》提到“赛里斯国坐垫”。普罗佩赛（Properce）作于公元前30年至公元15年的《哀歌》也说到“赛里斯织物和绚丽的罗绮”。赛内克（Sénèque）作于公元65年之前的《悲剧作家赛内克》一书中，也说到“遥远的赛里斯人采摘自他们树丛中的丝线”和“旭日出处的赛里斯人采自东方树上的罗绮”。成书于公元77年的老普林尼（Pline LAncien）的《自然史》中，也说到“赛里斯人”：“这一民族以他们森林里所产的羊毛而名震遐迩。他们向树上喷水而冲刷下树叶上的白色绒毛，然后再由他们的妻室来完成纺线和织布这两道工序。由于在遥远的地区有人完成了如此复杂的劳动，罗马的贵妇人们才能够穿上透明的衣衫而出现于大庭广众之中。”公元39年至65年在世的卢坎（Lucain）在《法尔萨鲁姆》（Pharsalo）中写道：“克利奥帕特拉的白腻****透过西顿的罗襦而闪闪发亮。这种罗襦是用赛里斯人的机杼织成。”“赛里斯人首先见到你（尼罗河），并探询问你的泉源。”（［法］戈岱司编、耿昇译：《希腊拉丁作家远东古文献辑录》，2~14页，北京，中华书局，1987年6月）生活于公元1世纪末期的罗马史家佛罗鲁斯（Florus）在所著《史记》一书中，说到奥古斯都皇帝在位时（前31—14）中国人曾抵达罗马：“其余世界，不属罗马帝政所治者，亦皆知罗马国之光荣盛强，见罗马人而生敬心，以及征服众邦……皆遣使结好。不独此也，远如赛里斯人及居太阳直垂之下之印度人，亦皆遣使奉献珍珠宝石及象，求与吾人订交好之约。据其人自云，居地远离罗马，须行四年之久，方能达也。视其人之貌，亦知为另一世界之人。”公元23年至79年在世的白里内（Gaius Pliny he E1ber）在《博物志》中也写道：赛里斯“林中产丝，驰名宇内”，“后织成锦绣文绮，贩运至罗马。富豪贵族之妇女，裁成衣服，光辉夺目。由地球东端运至西端，故极其辛苦。”（［英］亨利玉尔：《古代中国闻见录》，第1卷，18、200页，见张星烺编注：《中西交通史料汇编》第1册，19~20页，北京，中华书局，1977年7月）
东汉后期，汉与西域的关系又趋向恶化。汉和帝死后，“西域背畔”，汉安帝永初元年（107），频攻围都护任尚、段禧等，“朝廷以其险远，难相应赴，诏罢都护，自此遂弃西域”。17年之后，延光三年（124），班勇率军又进入西域，破平车师，又于顺帝永建二年（127）击降焉耆，“于是龟兹、疏勒、于窴、莎车等十七国皆来服从，而乌孙、葱领以西遂绝”（《后汉书·西域传》）。永和二年（137），敦煌太守裴岑又大破北匈奴呼衍王子蒲类海，并立碑纪念。徐松《西域水道记》载碑文云：“惟汉永和二年八月敦煌太守云中裴岑将郡兵三千人诛呼衍王等斩馘部众克敌全师除西域之灾蠲四郡之害边竟艾安振威到此立海祠以表万世。”可以说明汉朝军队维护西域交通的活动的，还有新疆拜城著名的《刘平国等作列亭诵》刻石：
龟兹左将军刘平国以七月廿六日发家
从秦人孟伯山狄虎贲赵当卑万阿羌
石当卑程阿羌等六人共来作列亭从
□□关八月一日始斵岩作孔至十日
□坚固万岁人民喜长寿亿年宜
子孙永寿四年八月甲戌朔十二日
乙酉直建纪此东乌累关城皆将军所作也俱披山
旁侧又有题刻：
敦煌长□
淳于伯隗
作此诵
是为修造工事后所刻纪念文字。汉桓帝永寿四年六月已改元延熹，此八月中刻字仍作“永寿四年”，是由于西域与中原交通阻障，政令不能及时通达。
东汉末年，因羌人起义及河西战乱，内地与西域的交通愈益艰难。西域地区虽仍不时派遣使节往内地，但面临灭亡危机的东汉王朝已无力施行对西域的控制，西域交通于是仅仅限于有限的民间往来了。
敦煌马圈湾遗址出土汉简多有简文可见西域国名者，如：
焉耆（50，65，92，98，119，460）
鄯善（46，65，114，460，513）
车师（69，72，74，79，84，85，86，88，89A，108，112，113，119，138，460，513，862，962）
乌孙（88，90，620）
姑墨（91）
尉梨（94，129）
龟兹（108）
原简内容当反映汉与西域各国的交往。敦煌汉简又可见“使者”（1341，2003）及“奉使无状”（82）等简文，反映西域通路使者频繁往来，“相望于道”的情形。又如：
出粟五石二斗二升以食使车师成君卒八十七人丙申一日积八十七人人六升（1926，1935）
出粟一斗二升以食使莎车续相上书良家子二人癸卯□ （1927）
是为分别往车师和莎车的汉使及其随从提供口粮的记录。又如：
十月去时期遣使来食十一月十日今踩为责备不到十一二日即（40）
说预定遣使来食日期，已做好准备，而使者却逾期未到。此外，还有关于西域地区国家使者的简文，例如：
大朋朋属禹一食西域大月氏副使者卩（1328）
乌孙小昆弥使者雨墨（1915）
西域使者东行内地，一路受到汉王朝军事交通系统的接待与保护。居延汉简中也有关于“使者”的简文，如EPT5l：85、EPT52：745、EPT59：87等，但可能都属于所谓“驻客使者”（EPT5l：227A）、“行塞使者劳边使者”（EPT52：616），与“使西国者”职任不同。