第11章 免疫调节药 (1)
硫唑嘌呤
别名依木兰规格片剂：50mg，100mg适应证适用于器官移植病人的抗排异反应治疗、严重的风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性慢性活动性肝炎、结节性多动脉炎、皮肌炎（多肌炎）、自身免疫性溶血性贫血、慢性难治的自发性血小板减少性紫癜用法用量器官移植的剂量：取决于采用的免疫抑制药治疗方案。通常第1天口服或静脉注射给予每千克体重达到5mg药量。维持剂量一定要根据临床需要和血液系统的耐受而调整，通常按1～4mg／(kg·d)。有证据显示，即使剂量很小，维持治疗也应该无限期地进行。因为治疗中断就有排斥的危险。
其他疾病的剂量：开始剂量按1～3mg／(kg·d)。应根据临床反应和血液学指标所示耐受程度而定。治疗结果明显时，应考虑减少维持量至可保持次治疗效果的最低水平。如3个月内病人情况无改善，应考虑停用本品。所需维持量少于1～3mg／(kg·d)，取决于临床治疗需要和病人个体反应，包括血液学指标所示耐受程度。兼有肝和（或）肾功能不全者，应给予建议范围的剂量不良反应较巯嘌呤相似但毒性稍轻，可致骨髓抑制，肝功能损害，畸胎，亦可发生皮疹，偶见肌萎缩用药提示①用药期间严格检查血象。②药片不可掰开或弄碎服用。须在饭后以足量水吞服。
环孢素
别名环孢菌素，新山时明，新山地明，山地明 Cyc1osporine A规格胶囊剂：25mg，50mg，100mg；口服液：100mg（1ml）；注射剂：50mg，250mg适应证预防和治疗同种异体器官移植或脊髓移植后的排斥反应或移植物抗宿主反应、经其他免疫抑制药治疗无效的系统性红斑狼疮肾炎、难治性肾病综合征等自身免疫性疾病用法用量①器官移植：采用三联免疫抑制方案时，起始剂量6～11mg/(kg·d)，并根据血药浓度调整剂量，根据血药浓度每2周减量0.5～1mg/(kg·d)，维持剂量2～6mg/(kg·d)，分2次口服。在整个治疗过程中，必须在有免疫抑制药治疗经验的医生指导下进行。
②骨髓移植：预防GVHD：抑制前1d起先用环孢素注射液，2.5mg/(kg·d)，分2次静脉滴注，待胃肠道反应消失后改服本品，起始剂量6mg/(kg·d)，分2次口服，待病情稳定后缓慢减量，总疗程半年以上。③狼疮性肾炎、难治性肾病综合征：起始剂量4～5mg/(kg·d)，分2～3次口服，出现明显疗效后缓慢减量至2～3mg/(kg·d)，疗程3～6个月以上不良反应常见多毛、震颤、厌食、恶心、呕吐等胃肠道反应及牙龈增生伴出血、疼痛、肾毒性、乏力、四肢感觉异常、高血压等用药提示①临床主要用于多种原因引起的呕吐，疗效优于肌注氯丙嗪，但对晕动病所致呕吐无效。②醛固酮与血清催乳素浓度可因甲氧氯普胺的使用而升高。③静脉注射甲氧氯普胺须慢，1～2min注完，快速给药可出现躁动不安，随即进入昏睡状态。④因本品可降低西咪替丁的口服生物利用度，若两药必须合用，间隔时间至少要1h。⑤本品遇光变成黄色或黄棕色后，毒性增高。⑥儿童用量可按或稍大于成人剂量计算。
吗替麦考酚酯
别名骁悉 规格胶囊剂：0.25g；片剂：0.5g适应证预防同种肾移植病人的排斥反应及治疗难治性排斥反应，可与环孢素和肾上腺皮质激素同时应用用法用量预防排斥剂量应于移植72h内开始服用。肾移植病人服用推荐剂量为1g，每日2次。口服2g/d比口服3g/d安全性更高。治疗难治性排斥反应 在临床试验中，治疗难治性排斥的推荐剂量为每次1.5g，每日2次。如果发生中性粒细胞减少(中性粒细胞计数绝对值小于1.3×103/ml)，应停药或减量。对有严重慢性肾功能损害的病人[肾小球滤过率小于25ml/(1.73m2·min)]，应避免超过每次1g，每日2次的剂量(移植后即刻使用除外)。对这些病人应仔细观察。
对移植后肾功能延期恢复的病人不需要作剂量调整不良反应服用本药后，主要的不良反应包括：呕吐、腹泻等胃肠道症状，白细胞减少症，败血症，尿频以及某些类型的感染的发生率增加。偶见血尿酸升高、高血钾、肌痛或嗜睡用药提示①服用本药的病人在第1个月每周1次进行全血细胞计数，第2和第3个月每月2次，余下的1年中每月1次，如果发生中性粒细胞减少(中性粒细胞绝对计数小于1.3×103/ml)时，应停止或减量使用本药，并对这些病人密切观察。②本药作为联合应用免疫抑制药物时，有增加淋巴瘤和其他恶性肿瘤(特别是皮肤瘤)发生的危险。这一危险性与免疫抑制药的强度和持续时间有关，而不是与某一特定药物有关。免疫系统的过度抑制也可能导致对感染的易感性增加。临床试验中，本药已与以下药物联合应用：抗淋巴细胞球抗体、环孢素和皮质激素类药物，以预防排斥反应和治疗难治性排斥反应。③对儿童的影响：儿童使用该药的安全性和有效性尚未确证。
咪唑立宾
别名布累迪宁规格片剂：25mg，50mg适应证抑制肾移植时的排异反应用法用量初用量为2～3mg/(kg·d)，维持量为1～3mg/(kg·d)，分1～3次口服。本剂耐药量及有效量随患者有异，为取得最适治疗效果，有必要慎重增减用量不良反应主要有腹痛、食欲缺乏等消化系统症状、白细胞减少等血液系统障碍、皮疹等过敏症状等用药提示①本药有时引起骨髓功能抑制等严重副作用，因此应频繁进行临床检验(血液检查、肝功能及肾功能检查等)，注意观察患者状态。②若出现异常，应减量或停药等适当处置。③充分注意感染症及出血倾向的出现或恶化。④注意观察患者状态，若出现异常，应停药并适当处置。⑤因抑制嘌呤合成作用，有时会增加尿酸生成而出现尿酸值上升。⑥儿童及育龄患者有必要用药时，应考虑对性腺的影响。
他克莫司
别名普乐可复规格胶囊剂：1mg；5mg适应证预防肝脏及肾脏移植术后的移植物排斥反应。治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药无法控制的移植物排斥反应用法用量推荐的剂量仅供参考治疗过程中应根据患者个体需求进行本品的剂量调整。如患者情况允许口服，应尽早开始服用本品。在一些肝移植患者，本品可以通过鼻饲来给药。本品通常与其他免疫抑制药一起合用，已出现有单独使用本品的个例报道。本品不能与环孢素并用。如出现排斥反应或不良事件发生，需考虑更改免疫抑制药治疗方案。在维持治疗阶段：建议持续使用本品来维持移植物的存活。如患者病情恶化(如出现急性排斥反应的征兆)，需考虑更改免疫抑制药用药方案。多种方案均可用于控制排斥反应，如增加类固醇激素用量、加用短期的单克隆或多克隆抗体、增加本品的用量。如出现中毒征兆(如明显的不良事件)，应减少本品的用量。并应告诉患者，在未经主管医师同意的情况下，不应擅自减量。在移植术后患者的情况改善期内，本品的药代动力学可能会发生改变，需要调整本品的剂量。全血浓度的监测：血药浓度监测频率需根据临床的需要，一般而言。因其半衰期长，无需每日测定血药浓度。
一般推荐在术后早期、 剂量调整后、 从其他免疫抑制药转换为本品、合并用可能发生药物相互作用的药物后进行血药浓度监测。临床研究表明，若全血浓度维持在20ng/ml以下，大部分患者耐受良好。若血药浓度低于限量且患者临床状况良好，则无须调整剂量。成人术后接受口服本品治疗的推荐起始剂量：对肝移植患者，口服初始剂量应按体重0.1～0.2mg/(kg·d)，分2次口服，术后6h开始用药。对肾移植患者，口服初始剂量应为按体重0.15～0.3mg/(kg·d)，分2次口服，术后24h内开始用药。对传统免疫抑制药治疗无效的排斥反应：对发生了排斥反应，且传统免疫抑制药治疗无效的患者，应开始给予本品治疗，推荐的起始剂量同首次免疫抑制药剂量水平。患者由环孢素转换成本品，本品的首次给药时间间隔不超过24h。
如果环孢素的血药浓度过高，应进一步延缓给药时间。肝功能不全的患者：对术前及术后肝损的患者必须减量。肾功能不全的患者：根据药代动力学原则无须调整剂量。然而建议应仔细监测肾功能，包括血清肌酐值，计算肌酐清除率及监测尿量。血液透析不能减少本品的血中浓度。服药方式：每日服药2次(早晨和晚上)，最好用水送服。建议空腹，或至少在餐前1h或餐后2～3h服用。如有必要可将胶囊内容物悬浮于水中，经鼻饲管给药。若患者临床状况不能口服，首剂需静脉给药不良反应由于患者疾病非常严重，且经常是多药合用，与免疫抑制药相关的不良反应通常难以确定。有证据表明下述的多种不良反应均为可逆性，减量可使其减轻或消失。与静脉给药相比，口服给药的不良反应发生率较低。多数患者似乎在术后最初几周出现较多的不良反应，可能与高剂量静脉用药有关。下述不良反应按系统分类，在同一系统内按出现频率排序。
①与用其他免疫抑制药一样，患者用本品后增加了对病毒、细菌、真菌和（或）原虫感染的易感性。已有的感染性疾病可能还会加重。既有全身感染，也有局部感染，如脓肿，肺炎。如果本品与其他免疫抑制药一起使用，会增加过度免疫抑制的风险。对患者用本品和环孢素作为基础免疫抑制治疗进行比较，发现接受本品治疗的患者CMV感染发病率降低。②频发：肾功能异常(血肌酐升高、尿素氮升高、尿量减少)。③据报道本品治疗的患者出现高血糖症糖尿病。④频发：震颤、头痛、感觉异常和失眠，大多数为中等程度，不影响日常活动。
不安、焦虑和情绪不稳、混乱、抑郁和陶醉感、多梦及思维异常、嗜睡、眩晕和反应降低、偏头痛、惊厥、肌阵挛、和神经病。上述症状可单独出现或同时出现。⑤患者常出现高血压。心脏扩大症、血栓(见多种脏器)、心搏停止、心力衰竭、心肌梗死、水肿(见多种脏器)、多种心律失常、昏厥和血管炎(见多种脏器)。⑥血液学变化包括贫血、凝血性疾病和血小板减少、白细胞增生或白细胞减少和全血细胞减少症。⑦报道有偶发性腹泻、恶心。其他胃肠道症状有：便秘、脱水、消化不良、胃肠道出血、呕吐、体重和食欲改变，以及肝功能检查异常和黄疸。⑧呼吸性疾病包括哮喘、呼吸困难和胸膜渗出。⑨视觉异常包括弱视、白内障、畏光，听觉疾病包括耳鸣和耳聋。⑩皮肤性疾病包括：脱发、多毛、瘙痒、出汗和皮疹
用药提示：①对儿童患者，通常需用成人推荐剂量的1.5～2倍才能达到与成人相同的血药浓度(肝功能、肾功能受损者情况除外)。儿童患者的起始口服疗法的经验较少。对于肝肾移植的儿童服用剂量为按体重计算0.3mg/(kg·d)，如不能口服给药，则应给予连续24h的静脉滴注。肝肾移植的维持治疗阶段，必须持续使用本品来维持移植物功能。推荐需根据患者个体差异来定。在维持治疗期间有本品用量逐渐减少的趋势。剂量调整主要根据对排斥反应的临床治疗效果和患者的耐受性判断。②本品用量应根据临床诊断辅以全血药物浓度相应调整，其全血药物浓度在20ng/ml均能取得较好效果。由于其半衰期长，调整剂量需要几天时间才能真正反映其血液中药物浓度的变化。
剂量和血药浓度的调节必须是在负责管理患者的移植中心。③本品注射液用5%葡萄糖注射液或生理盐水稀释至0.004～0.1mg/ml后才能使用，24h静脉总的用量为20～250ml。用药一般不超过7d。④对于高危患者建议用超声心动图监测，否则应考虑减量或停药。⑤本品注射液中含有聚乙烯氢化蓖麻油，可能引起过敏反应，应注意在注射时不能使用聚氯乙烯(PVC)塑料制成的输液管及注射器。⑥避免本品与保钾利尿药和补钾药合用。⑦2岁以下患者使用本品前应做有关EBV病毒血清学方面检查。⑧要注意防止发生过敏性休克。⑨本品治疗应在医学人员及严密的实验设备监测下进行。本品仅是处方药，免疫治疗方案的任何调整均应由有免疫治疗经验及对器官移植患者有管理经验的医师进行。主管维持治疗的医师应有足够的药物信息。