自罢退军机处以来，奕訢一直是在上书房度过的。由一国军机之首到闲散亲王，这个落差太大了，无论是谁也难以接受这个残酷的事实。在上书房的日子里，与各位师友相互吟和酬答，表面上闲散宁静。然而，胸中的孤独、忧虑与不平时常如波浪翻滚，难以平息。其间，曾赋诗一首，表达了心中的抑郁与不平：
牢落天涯客，伤哉志未伸；
独醒空感世，直道不容身。
忠荩遗骚雅，高风问楚滨；
怀沙数行泪，饮恨汨罗津。
自比蒙冤被逐的忠臣屈原，大声诉说举世皆醉惟我独醒的哀怨。而这时大清的朝堂之上也确乏清醒之臣，剿灭太平军北伐部队的暂时胜利让满朝君臣都松了一口大气，并产生了陶醉感。面对大清的种种灾难，作为大清的皇子，奕訢的心灵一刻也没有宁静过，他时时关注着日益恶化的时局。
虽然由于太平军在咸丰六年八月（1856年9月）“天京变乱”的血腥内讧之后走向衰落，大清王朝内忧暂时缓和，但外患加剧，西方列强的侵凌日益紧迫，咸丰六年正月发生了“马神甫事件”，九月又发生了“亚罗号事件”。“马神甫事件”又称“西林教案”，起因是一个名叫马赖的法国天主教神甫非法潜入广西西林县活动，犯有种种劣行，被西林知县张鸣凤抓起来判了死刑。“亚罗号事件”则起因于中国水师检查走私，在中国船亚罗号上查获了海盗。英国驻广州领事巴夏礼借口亚罗号曾在香港领过英籍登记证（事实是早已过期），对中国水师船只检查横加干涉，引发外交摩擦。英法两国以此为借口，联手发动对华第二次鸦片战争。咸丰七年十一月十四日（1857年12月29日），英法联军入侵大清帝国南大门，攻陷广州，两广总督叶名琛被俘。美俄两国也趁火打劫，以图共同分赃。
咸丰八年四月初八（1858年5月20日），英法联军突袭大沽炮台。炮台守军英勇反抗，奋不顾身，甚至与敌人展开肉搏战，他们舍身杀敌的壮举，使敌人大为惊骇。就在炮台守军与英法联军激战之时，直隶总督谭廷襄临阵脱逃，使炮台守军斗志一落千丈，又由于清军武器落后、防务简陋，关系京师安危的大沽炮台随即失陷，大沽口被英法联军占领。之后，英法联合舰队溯白河而上，畅通无阻，直扑天津，并扬言要进攻北京。清廷无力抵抗，一心求和。四月十七（5月29日），慌乱之中的咸丰帝采纳钦差大臣桂良和吏部尚书花沙纳等人的主张，力主妥协，委派耆英为钦差大臣，主持对英法的和谈。然而，在此之前，英国军队攻陷广州时，英军在缴获的两广总督府文件中，发现了耆英主张对英要采取外和内硬两面对付手法的奏报，英方认为耆英不够坦诚，所以，英方对耆英主持谈判予以反对。五月，耆英到天津，要求会见英国代表额尔金，遭其拒绝，中英谈判由此濒于破裂。桂良通知英方，中国已经做出让步，准备允许外国公使驻扎天津。耆英再次正式告知英方，他是谈判的中方全权大臣，额尔金仍不出面，只委派副代表李泰国见耆英。耆英告诉李泰国，他和李泰国的父亲李乔治（英国驻广州首任领事）是好友，希望以此来打动李泰国。而李泰国非但不买耆英的账，反而当着耆英的面公开宣读英方缴获的耆英“佯示友好，安抚夷人”的奏疏，当面羞辱耆英。
在这种情况下，桂良、花沙纳恐阻和议，于是上奏朝廷，请求召回耆英。咸丰帝接奏后，感到困惑，责问桂良等为何不让有经验的耆英参加谈判？但这一谕旨尚未送到天津的时候，耆英已经踏上返回京城之路。咸丰帝责其畏缩无能，办理不善，且借辞推卸责任，又未奉特旨，擅自回京，于是将其下狱议罪。奕訢等人奏拟将耆英定为“绞监候”，先禁牢中，等春、秋两季再正式下令处死。而肃顺却单独上书，说：“今尚有办理夷务之臣，若皆相率效尤，畏葸潜奔，成何事体？”咸丰帝遂赐耆英自尽。
议和期间，恭亲王奕訢曾上奏咸丰帝反对对英法侵略者委曲求全，指出“夷性无厌”，倘若“因其桀骜，勉强议准，以图暂了目前，则无厌之求，转瞬又生枝节，日甚一日，仍归于战而已。与其追悔于后日，不若坚持于此时”。并提出三条解围计策：一、训练天津乡勇；二、增强僧格林沁所部军力；三、命令广东乡兵攻击香港，“围魏救赵”。这一、二两策，在当年击败北伐的太平军时就被证实十分有效，第三条计谋更有创意，咸丰帝眼睛为之一亮，并命大臣们在此基础上进一步研究对策。但是，奕訢的计策尚未得到深入研究，前往天津议和的桂良和花沙纳等人，就已在侵略者威逼下步步退缩，甚至将咸丰帝关于设法阻止英法两国公使的上谕抛置脑后，全盘接受英、法、俄、美四国要求，先后签订了《中俄天津条约》、《中美天津条约》、《中英天津条约》和《中法天津条约》。同年西历11月，桂良等在上海又同英、法、美三国分别签订了《通商章程善后条约》。《天津条约》和《通商章程善后条约》的签订，进一步丧失了中国的主权，加深了中国社会的半殖民地化。
天津妥协求和的消息传到北京，清政府官员群起反对。奕訢也向咸丰帝上奏，不顾岳父的情面，指名道姓批评桂良的妥协软弱，并严斥英法所提各项要求不合情理，尤其认为，江岸通商“万不能准”。他说，长江两岸“无论山川设险之所，城邑扼要之区，处处皆中原大局所关，断不宜令夷人实逼处此。”吏部尚书周祖培、御史尹耕云等数十人联名上书，列举公使驻北京之“八害”，主张以武力抵抗英法联军的侵略。咸丰帝也非常愤懑，曾令桂良等与英、法代表谈判通商章程时，交涉修改《天津条约》，宁愿以免除关税来换取取消公使驻京、内地游历、内江通商等条款，并设法避免英、法代表到北京换约。但是，英法方面不容变易《天津条约》的各项条款，并坚持要在北京换约。
英法政府竟然还不满足从《天津条约》攫取的多种特权，蓄意利用换约之机再次挑起战争。1859年（咸丰九年）6月20日，英国公使普鲁斯、法国公使布尔布隆与美国公使华若翰各率一支舰队到达大沽口外，并于25日突然再次袭击大沽炮台。清军奋勇反击，重创侵略者。英法侵略者恼羞成怒，分别再度任命额尔金和葛罗为全权代表，率领英军18000人，法军约7000人，船舰200艘，来华扩大侵略战争。
1860年（咸丰十年），英法联军再次北上，4月占领舟山，5、6月进踞金州、烟台，入寇天津，咸丰帝慌了手脚，急忙命僧格林沁退守通州（北京通县），命大学士瑞麟带兵一万火速赴通州设防，又派侍郎文俊和武备院卿、前粤海关监督恒祺赴天津与英法求和。可是，英国公使额尔金嫌他们官职低，拒而不见，咸丰不得不改派大学士桂良赴天津与英法侵略者的谈判代表巴夏礼议和。在谈判中，英、法提出，除须全部接受《天津条约》外，还要求增开天津为通商口岸、增加对英法赔款各白银八百万两，并要求先付现银二百万两，桂良到天津后表示全部接受。巴夏礼等进而提出赔款应立刻交付三四百万，至少一百万，公使进京须带军队四五百名，由巴夏礼率数十人先赴京察看。巴夏礼声称：“如有一款不准”，“即带兵北犯”。桂良知道，这些条件是苛刻的，但为了防止谈判破裂，无奈不得不“概为允许，以解危急”。可是，桂良此举，遭到朝臣们的坚决反对，咸丰帝也对此非常不满，传旨严厉斥责桂良“未免示之太弱”，表示英法联军提出的苛刻要求，无论如何也不能接受，谈判破裂。
咸丰十年（1860年），英法联军开始由天津出发北上，直逼通州，形势十分危急，咸丰帝急命怡亲王载垣，会同大学士桂良、兵部尚书穆荫一起，再次向英、法求和。七月二十九日，英方派巴夏礼和威妥玛到达通州，载垣即前往东岳庙接晤，与之反复辩论达八个多小时，直至午夜方散。载垣、穆荫全部接受了侵略者的无理要求。八月初二日，英法侵略者得寸进尺，派英法使臣又在东岳庙与载垣会晤。会谈期间巴夏礼的态度十分傲慢，大声叫嚷要求带兵入京，面见皇帝，亲递国书。载垣则认为事关国体，万难允许。初三日，巴夏礼又提出清军撤离张家湾的无理要求，情词桀骜，遭到载垣的拒绝，谈判破裂。
载垣知道抚局断难议成，当即命令僧格林沁截逮巴夏礼，押赴京城。咸丰帝在议和不成的情况下，只得硬着头皮抵抗，再次下令与英法联军决战。
咸丰十年八月初七（1860年9月21日），八里桥大战爆发。八里桥是由通州通向北京的要道，清廷认为此战关系到京城的安危、百姓的生死、天子的荣辱、国家的命运。这也是两个时代、两大阵营之间的历史大决战，一方是拥有数千年传统、使用刀矛弓箭等冷兵器的大清骑兵力量，一方是经过近代工业革命之后，以炮兵为核心的英法近代化军队。此时，清军已被逼得无退路可走，因此，全体将士视死如归，奋不顾身地冲向敌人。但是，血肉之躯怎能抵挡英法联军的枪林弹雨？这些大清的勇士们纷纷倒在了血泊之中，副都统胜保中弹，受伤落马，全军将士伤亡惨重，清军全线溃败，英法联军兵临城下。
这一战清楚地暴露出大清王朝的外强中干，在武器装备和训练指挥等方面，清军比列强的军队落后了整整一个时代。在这种力量悬殊的形势下，仅凭忠诚勇敢、白刃肉搏，妄图取得胜利，是多么的不切实际。历史何其严酷，而战争又是何其悲壮！八里桥的勇士们伤痕累累、满身血迹与尘土和在浓烟中缓缓倒下的身影永远定格在历史的画卷之中，定格在中华民族每一个子孙的心灵深处，让每一个中国人记住了落后就要挨打的惨痛教训。
就在惊闻八里桥大败的那个晚上，咸丰帝召开宫廷秘密会议，决定逃离京城。此日，他发布上谕，将办理和局不善的钦差大臣载垣、穆荫撤职，授恭亲王奕訢为“便宜行事全权大臣”，督办和局。
奕訢临危受命，无限感慨，自咸丰五年七月罢退军机，到今天临危受命，其间五年的时光，近两千个日日夜夜，上书房成了他的栖身之地，吟诗、读书、习字成了他生活的全部，表面的闲散实际上包藏了怎样一颗焦灼的心。对于一个素有强国大志而又目睹山河破碎的大清皇子来说，这是一段何其漫长的煎熬。不到生死攸关、万不得已的时刻，不是手下确实再也没有能干的心腹大臣，咸丰帝不会再次委以奕訢大权。不过现在，危难之中，他终于重见天日了。内忧外患，对大清来说是大不幸，但对恭亲王奕訢来说却是大幸。拥有出类拔萃才华的奕訢，本应该才尽其用，可偏偏只有在国之将亡、众人无能为力的时候，人们才会想起他的存在。这是奕訢的悲哀，也是一个王朝的悲哀。
次日（9月22日）清晨，咸丰帝不顾“廷臣伏地力争”，在载垣、端华、肃顺等亲信王公大臣的扈从下，带着皇后钮祜禄氏、懿贵妃和五岁的儿子载淳，从圆明园仓皇逃往热河，将全部残局交给了奕訢。
这是清朝历史上第一次皇帝出逃京城。这一日的车马队伍，没有了往日的威仪，有的只是狼狈。去热河的大道上尘土飞扬，车马寥寥，颠簸而行，咸丰帝深感愧对列祖列宗，一路落泪不止。他走得太匆忙了，甚至还没有来得及再多看几眼自己从来没有离开过的皇城，他也万万没有想到，此次离开，他再也没有能够回来。