哥伦布虽有远大的抱负，但缺乏实现抱负的手段。他没有钱去造船只、招聘水手，除了借助王室的力量之外，别无它法。1484年，他正式向葡萄牙国王约翰二世建议，请求为他装备船队，西去东方。结果，他的计划被否决了。带着失望的心情，哥伦布辗转来到了西班牙的巴罗斯城，在那里得到了约翰·佩雷斯神父的热诚支持，把他引荐到王宫。1486年5月，伊萨白拉王后第一次召见哥伦布。哥伦布的忠厚、自信及丰富的地理知识给国王和王后留下深刻的印象，他们决定将计划交给专家委员会审查。然而，交出的计划如石沉大海，杳无回音。再次受挫，哥伦布心情非常沮丧。他通过弟弟把计划呈送给英国和法国国王，也没有得到理解和支持。无奈，1488年，哥伦布再次向葡萄牙国王请求支持，恰逢航海家迪亚士从非洲最南端好望角凯旋而归，国王对哥伦布的别出心裁的计划失去了兴趣。在葡萄牙彻底失望后，他只好再回到西班牙寻求支持。1490年，审查了四年的计划被否决了，不过，伊萨白拉王后的态度使哥伦布仍存一线希望。哥伦布又几次奏请了他的计划，虽没成功，但也没有气馁。1492年，再次奏请西航计划的哥伦布，在谈判破裂后，背起行囊，准备前往法国时，国王的财政大臣圣坦尼尔谒见了伊萨白拉王后，陈述了资助哥伦布计划的重要性。王后动心了，立即派急使追回了哥伦布。至此，8年的艰辛游说，终于使他如愿以偿了。1492年，他与国王签订了协定，规定：委任他为一切新发现海岛和大陆的司令，封他为被发现和夺得的海岛的副王和首席执政者；有权占有夺取财产的1/10；一切封号和权力具有继承权。
这项工作一开始就不顺利。因为女王虽同意了他的计划，但对远航能否成功，缺乏信心，不肯花大本钱去冒险，所以只给了他三条破军舰去碰碰运气。最大的“圣马利亚号”不过130吨，“平特号”90吨，“宁雅号”才50吨。成功了，一本万利；失败了，算白送他。
招募水手，也是件相当困难的事。因为当时“地圆说”尚不流行，而海洋无底洞的说法倒流传很广。所以，很少有人愿冒生命危险前去远航。要是掉进无底洞去，那就永远也回不来了。再说，茫茫大海，风急浪高，遥遥无期的枯燥而乏味的远航生活，说不定还有被大海吞没或被妖怪吃掉的可能，谁肯去受这样的痛苦和折磨！哥伦布没有办法，只得建议国王和女王，强迫征集了一批刑事罪犯，勉强拼凑了一个包括医生、翻译、秘书、王室全权监督、国王公证人、船队总管、舵手、船长在内的87人的探险队，并备足够一年的食物及西方文明的产物——原始小型大炮、帽子、花衬衫、镜子等。历时三个多月，终于万事俱备。