隆庆年间北方蒙古鞑靼俺答部依然不断入扰，边患成为朝廷沉重负担。作为内阁辅臣，高拱也将筹边视为己任。嘉靖后期，徐阶曾对严嵩秉权时造成的边防溃败有所匡补，选用了一批骁勇善战的将才赴边御敌，又饬厉地方有司加强守备，与将校通力合作，但积重难返，一时边防犹人力财力不足。高拱治宿弊，便首先把眼光放在边防用将用人方面。兵部历来只设侍郎二员，协理部事，由于公务繁忙，他们平时很少巡阅边务。但一遇边方总督缺员，他们倒要前去顶补。若抽身不出，还得请移他官。去者都不谙边务，常使事倍而功半。于是高拱提议在兵部添设侍郎二员，主要巡阅边务，了解下情，做到对边方险隘、虏情缓急、将领贤否、士马强弱都非常熟悉。这样边务有人专管，总督员缺，也可即刻往补。高拱认为“兵乃专门之学”，但现在兵部系统用员往往“不择其人”，优秀官员将才又常常迁为他官，为此特请准兵部自己选将备才。他提出：储备本兵，当自兵部司属始，边将由兵部司属往任。选得有智谋才力者，不得随意他迁。侍郎、总督应经常对换，使他们熟悉彼此情况，一旦尚书员缺，即可顶任。这确是一项加强兵备的良策，颇得穆宗赞许，后来“边方兵备督抚之选，皆于是取之”。高拱还访得边方之官，长年镇守边卫，“涉历沙漠”，“出入锋镝”，可他们的俸资待遇和升擢提拔，都与内地处和平环境者同，“甚者且或后焉”。他以为这极不合理，建议对边臣应特示优厚，“有功则加以不测之恩，有缺则进以不次之擢”，使功名常在人先，其他官员不得与之相争。对边臣中久卓成绩者更应体恤、厚加优抚，定期给假令回署休息，“使其精神不疲，而知慧不竭”，如此“以勤王事济必多得”。在加强边防将帅力量的同时，高拱与徐阶一样，也看到边沿地方有司在防卫上的重要作用。长期以来，充任这类边沿地方官的，不是杂流，便是迁谪者。朝廷对他们不关心不体察，待遇极差，所以他们没有上进心。而“边方有司，有疆埸之责，才者忧惧不堪，即优礼而鼓舞之，犹恐不振”，高拱于是“请择年力精强、才气超迈兼通武事者，调用有能保惠困穷俾皆乐业者”，充任边方有司，以三年为期，比内地超等升迁。若有军功，不次擢用，总之，“惟以治效，不循资格”。这些都有力地鼓励了戍边将帅和边方有司的进取心。
高拱办事有胆有识。当时接徐阶任首辅者为李春芳。李春芳为人宽厚，居政持论平，不事操切，虽无失措之举，却总显得气魄、才力不足。高拱仗己是穆宗腹心之臣，慨然以天下为己任，发挥了李春芳起不到的作用。隆庆四年八月，北边有警，高拱以尚书陈希学、曹邦辅，侍郎王遴各率师背城列阵以待；以京尹栗永禄、南都御史护守山陵；又起御史刘焘在天津守通粮，而以总督王崇古、谭纶专征剿无内顾；以侍郎戴才理军饷。由于布置周密，防范严谨，蒙古兵未敢入犯。
十月，俺答孙子把汉那吉因与祖父发生冲突，率所属阿力哥等十人前来求降。巡抚方逢时、总督王崇古主张受降。奏上，朝议纷然，多以为敌情叵测，不能贸然收留把汉那吉。高拱与张居正却一致支持王、方意见，请奏穆宗加封那吉指挥使，并“厚其服食供用”，以诚相待，结得其心，穆宗准旨。接着高拱又命边臣让把汉那吉穿锦衣、坐华车、骑好马，前呼后拥在街市行走。俺答得晓明廷厚待其孙，深受感动，遂决意与明朝和好，请封贡之事。此议一起，朝廷上下有如鼎沸，反对派援引宋朝讲和之例，力言不可。高拱先利用考察科道之机，将极力反对与俺答结好的叶梦熊“降二级，调外任”，以息异议。他又发内阁旧藏成祖封瓦剌、鞑靼诸王故事，拣发兵部。并说以己求人机在人，以人求己机在己，现在虏求于我，主动权在我，应该允许。他还说，这次俺答请贡，“较之往岁呼关要索者万倍不同”，“故直受而封锡之，则可以示舆图之无外”。这种将蒙古与中原看成一个整体的观念，比仅图边安的想法又高一筹。高拱批评反对派：“彼哓哓者岂为国筹利害哉？徒念重大，恐有不效，留为后言耳！”遂无敢复言者。隆庆五年三月，明廷封俺答为顺义王，其他各部首领也分别封为都督指挥、千户、百户等有差。八月，明廷又准与俺答互市。
时陕西三边总督以该边不同宣、大，不欲通贡互市。高拱拟旨切责。不久陕西三边也开贡市。“数月之间，三陲晏然，曾无一尘之扰，边氓释戈而荷锄，关城熄烽而安枕”，从此基本结束了明朝与蒙古鞑靼各部近二百年兵戈相加的局面。
在满朝争议的情况下，穆宗能如此迅速、圆满地解决这一先朝遗患，与高拱等的着力赞襄是分不开的。在议贡过程中，主通贡互市的总督王崇古曾以人言求去，高拱知后，一面在朝廷力称崇古议，一面抱病修书崇古：“惟公安心畅意，始终此事，不必更怀忧虑”，使崇古受到极大鼓励和宽慰。方逢时因封贡事曾面会俺答下人，遭人弹劾，说他“辄通寇使，屏人语，导之东行，嫁祸邻镇”。高拱力斥其谬，“抚臣临机设策，何可泄也”，保护了方逢时，使他免受贬谪。穆宗以拱“殚忠远谋，劳绩可嘉”，进高拱少师兼太子太师、尚书，改兼建极殿大学士。
封贡事既成，高拱犹居安思危，担心边方兵将因无事而疏怠偷安，再坏边备。他一向主张“不恃人之不吾犯，恃我不可犯；不恃人之不吾欺，恃我不可欺”，强调自强。于是再上疏，“请每岁特遣才望大臣四出阅视，以今视昔，钱谷赢几何，兵马增几何，器械整几何，其他屯田盐法以及诸事拓广几何”，明白开报，若比往昔有所增益，则与过去战时擒斩同功论赏；如果只保持以往水平，则罪如失机论处。上嘉纳之。兵部遂一一制定具体措施行之。以后的几十年中，西北边境始终安定，无大扰，此亦高拱一大政。高拱在南方两广、云贵边事上亦颇多建树。隆庆初，广西古田壮族人韦银豹等据寨反明，有司多次往抚剿，均不效。高拱再起，荐殷正茂为总督往剿。正茂任法严、善战，但性贪。高拱说：“吾捐百万金予正茂，纵乾没者半，然事可立办”。其实，他在用正茂的同时，已着眼于提擢、培养本省人才，在两广郡县中“多除制科，宽其荐额，勿拘成数”，引导民风向上。不久，果然“乱民乐业而向化矣”。时人都以高拱为善用人。隆庆四年，贵州抚臣告土官安国亨叛，请进剿。高拱不轻信是言，经深入察查，知“国亨非叛，而巡抚者轻听谗言以幸功也”，便专派员前去安抚释嫌，避免了一场兵戎相加。
专横招议高拱励精图治，不数年内，政绩卓然，自是一面。但他以才略自许，负气凌人，“性迫急，不能容物，又不能藏蓄需忍，有所忤触之立碎。每张目怒视，恶声继之，即左右皆为之辟易”，很是专横跋扈，这是他的另一面。正是这一面，造成了他与同僚的仇隙不合，以致招来物议，酿成了以后被逐的悲剧。先是四年七月，曾也是裕府旧僚的大学士陈以勤，因与高拱有小嫌，又见高拱在内阁不可一世，恐终不为所容，便激流勇退，引疾罢去。不久，掌都察院大学士赵贞吉因高拱挟私憾考科道，上疏请止。高拱不悦，与之相倾，嗾门生、给事中韩楫劾赵贞吉庸横。赵贞吉也抗章劾拱。穆宗眷高拱竟令赵贞吉致仕。赵贞吉曾因高拱以内阁掌吏部，权如真宰相，请李春芳谋与掌都察院，以遏高拱权，李春芳许之。赵贞吉去，李春芳自不安，李春芳又曾因徐阶事与高有隙，遂于五年五月乞休归田。高拱接任首揆，越发趾高气扬。时殷士儋甫入阁辅政。士儋亦高拱裕府同僚，因不曲事高拱而久不得擢。后取中旨入阁，高拱不悦。后有人劾高拱心腹张四维，高拱疑殷士儋指使，又嗾韩楫相胁。殷士儋不能忍，在内阁当面诟拱：“若先逐陈公，再逐赵公，又再逐李公，次逐我。若能长此座耶？”说罢竟挥拳击高拱。五年十一月殷士儋也被驱出。这样，旧辅除张居正外，悉被高拱排斥一净。高拱位居极品，颐指气使，专擅国柄。然而高拱心中总有一段未了的宿怨，即对当年轰他出京的徐阶及其诸言官耿耿于怀。隆庆四年四月，他因海瑞当年劾他的旧怨，将海瑞从应天巡抚调南京清衔。不久，又并其职，逼海瑞“谢病归”。他还“尽反阶所为，凡先朝得罪诸臣以遗诏录用赠恤者，一切报罢”。四年冬，刑部、大理寺例谳狱，本与高拱无关，他却“自以意请朝审主笔”，且说“上命我视吏部，部事皆吾事，第须得情耳”。其实是专为王金一案改谳。王金是世宗时方士，被徐阶逮下狱，法司论以子杀父律当剐，高拱为之辩解不懈，后以减戍免死。原内阁有专办中书事的诰敕房，序班十人。高拱起复后，十人久次考满当迁，但因他们是徐阶下属，高拱不予理睬。十人求上门去。高拱诡笑说，“吾即有应，必不令若曹有侏儒之羡”，及令下，十人皆对品外调，为边远仓大使。只此一斑，可见高拱栽人之巧。虽如此，高拱犹不解恨，“专与阶修部，所论皆欲以中阶，重其罪”。徐阶致仕后，在乡里大治产业，还听任子弟横行乡里，引起当地百姓的憎恨。高拱亲自进疏论徐阶：“原任大学士徐阶，当阖门自惧、怡静自养可也。夫何自废退以来大治产业，黜货无厌，越数千里开铺店于京师，纵其子搅侵起解钱粮，财货将等于内帑，势焰薰灼于天下”，甚至还“故违明旨，潜往京师，强阻奏词，探听消息，各处打点，广延声誉，迹其行事，亦何其无大体也”。接着高拱“嗾言路追论不已”。隆庆五年，高拱起复原苏州知府蔡国熙为苏松兵备副使，以蔡国熙与徐阶故有小隙，授意他，穷治徐阶及子弟，“阶三子皆就系，拟以城旦，革其荫叙，入田四万亩于官”。徐阶狼狈不堪，无奈之中，只得向高拱俯首，“从困中上书拱，其辞哀”。此时，张居正也以阶事“从容为拱言”，暗示他衡量利弊。高拱见徐阶大势已去，不无欣慰。一箭之仇既报，便豁然大度，修书徐阶，称“今以后原与公分弃前恶，复修旧好，毋使借口者再得以鼓弄其间”。同时又接连给苏松官员去信，至嘱对徐阶三子及家人作宽处，稍存体面，并在蔡国熙的奏疏上批字：“太重，令改谳。”高拱之所以愿对徐阶网开一面，本意在于：见徐阶惨状，不免“兔死狐悲，不无伤类之痛”，与其修好，可安抚苏松乡绅，改善与徐阶旧僚的关系。高拱的出尔反尔，使“蔡国熙闻而变色，曰公卖我，使我任怨而自为恩”。