除管理好嫔妃外，独孤皇后还十分注意维持与文帝的感情，否则身为皇帝、坐拥江山的丈夫就有可能被其他女人所迷惑。所以，她对待文帝总是极尽的温柔与体贴，每当黎明钟鸣之际，独孤皇后就小心翼翼地侍候文帝洗漱穿戴，然后与他同坐一辇，把他一直送到朝阁。皇帝上朝，自己则在殿下静静地等候，待散朝之后，又同辇返回内宫。这样的行动，她日复一日、不厌其烦地坚持着，使文帝从不敢怠慢朝政。在内宫，她对丈夫的生活起居照顾得无微不至，皇帝每餐的食谱、每日的装束等事她都亲自过问，妥善安置，以便文帝能够毫不分心地专理朝政。每至深夜同寝的时候，她常在文帝耳旁回忆往日的情谊，细述曾经的恩爱，渴望用柔情蜜意来系住文帝的心，使他一直就这么只属于自己一个人。
好在隋文帝正致力于国家大事，根本没有多余的精力在后宫的脂粉堆中取乐；而贤慧干练的妻子所推行的种种措施，正是可与他的朝政改革密切配合，他自然是极力支持的。
一次，独孤皇后与隋文帝约定：“此生永矢相爱，海枯石烂，贞情不移，誓不愿有异生之子。”想到妻子与自己患难与共数十年，总是一心一意辅助自己，惠心可嘉，文帝心中一热，当即答应了皇后誓约。但文帝毕竟是个40岁出头，精力旺盛的男人。一天，他来到后院洗衣局，几个女子正在洗衣，见皇帝驾到，都慌忙伏跪行礼。其中一个年约20岁的女子，眉清目秀，气质典雅，鹤立鸡群，文帝不由心动。
“你姓什么？来宫多久了？”文帝故意找话问她。那女子答道：“奴婢复姓尉迟，来宫4年了。”
文帝听这女子说话，声音清脆悦耳，更是喜爱。他有心将尉迟氏带在身边，又怕独孤皇后知道了生气，可几天过去了，尉迟氏的形象总在他眼前浮现。于是，利用皇后午睡的机会，文帝命内侍引尉迟氏来见。尉迟氏略加妆饰，更显得清纯美丽。文帝急不可待，在内书房后室便和尉迟氏温存起来。文帝为美色所迷，加上尉迟氏又体贴人意，于是他们常暗中欢聚。但好景不长，很快就被独孤氏给知道了。
独孤氏气愤地对文帝说：“你当初山盟海誓，现在是嫌我年老色衰，还是你做了皇帝就可以随随便便？”文帝一向敬爱独孤氏，此刻也有些心虚，他淡淡地说：“我只是一时之兴，皇后何必认真。”“认真”的独孤皇后毫不相让：“那狐狸精是尉迟迥家的人，她如果不安好心，你岂不危险？你怎么如此糊涂？快把她撵出宫去。”文帝深知独孤皇后的脾气，没法缓和，只好忍痛割爱。
这件事给了独孤皇后很大的刺激。她知道，只要放松一次，就会有第二个、第三个类似尉迟氏的女人出现。她越想越有气，越想越不甘心，她绝对不能容忍丈夫不忠的行为，她决定以暴行断绝此类事件再发生。
次日，文帝退朝后正想着如何打发尉迟氏，只见独孤皇后命人提来一个盒子，放在内寝走廊上。文帝一看，脸色陡然大变，只见盒里装着尉迟氏的人头，气得说不出话来。
“我替你了结了她，免得你为难。”独孤皇后望着吃惊的文帝说。
文帝大怒，愤然离去。他到后院御厩，骑上枣骝马，从右侧门直出长安北门，没有目的地狂奔而去，停在一个山谷边的松林下。他心情很复杂，也想施龙威，囚禁独孤皇后，让她吃点苦头，但“皇帝偷情，皇后吃醋”，实在不好听。他只觉得自己受了莫大的委屈。
当太阳西下之时，从长安方向飞奔而来两骑。原来独孤皇后见文帝怒气冲冲地离开，自己也有些后悔，生怕文帝出什么事，特命近侍召来杨坚的两个亲密大臣高和杨素，告知他们事情的原委，请他们帮忙。见面后，他们力劝文帝息怒回宫。
“朕贵为天子，想怎样就怎样，皇后这样未免太过分了。”文帝气愤地说。
“皇上应以天下为重，怎么能够因为一个女子而丢开天下呢！”高极力劝解。
“皇后也为此深感不安，非常后悔。所以才特命臣二人出宫找寻皇上，皇上息怒，臣等护送皇上回宫。”杨素也从旁相劝。
一直等到天黑，在高、杨素的劝慰下，杨坚怒气才稍平，同意回宫。独孤皇后早已在宫中阁道前迎候，一见文帝，便呜咽流泪，跪在地上请罪。高、杨素见此情景，连忙好言规劝：“皇上回来了，皇后就不要再忧伤自责了，皇上到现在还没有用晚饭呢。”
独孤皇后说：“可真难为你们了。”
文帝终于开口了：“你们就留下来一起用膳吧！二位在外朝政事上为朕分忧，在内朝又为朕的家事挨饿，朕要好好谢谢你们。”经过这一番波折，独孤皇后为讨杨坚欢心，刻意修饰，夫妻重温旧情，和好如初。
但是自高劝文帝“陛下岂能因一妇人而丢开天下”的话传到独孤皇后耳中后，独孤皇后就一直衔恨在心。当时，在废立太子的意见上，高与文帝有分歧，独孤皇后知道后便暗地里计划要除掉他。
在此之前，高夫人去世，独孤皇后对文帝说：“高仆射年事已高，不幸失去夫人，陛下哪能不为他续弦！”文帝把皇后的话告诉了高，高流涕拜谢道：“臣今已老，退朝之后，惟有斋居读佛经而已。虽蒙陛下哀怜，至于纳室，非臣所愿。”但不久之后，他的爱妾却生下个男孩。文帝听到这个消息非常高兴，而独孤皇后本来就不喜欢男人纳妾，高的爱妾在这时却生下一子，皇后就更不高兴了。因此她便在文帝前诋毁高道：“当初陛下要为他娶妻，他心里想着爱妾，当面欺骗陛下。如今他的诡诈已经暴露，陛下哪能再信任他！”文帝向来对独孤皇后的话颇为重视，从此开始疏远高。
一次议论讨伐辽东事宜，高坚持认为不可出兵，文帝不听劝告，任命高为元帅长史，随从汉王谅远征辽东。恰巧军队遇到风雨疾疫，失利而还。独孤皇后又趁机诋毁道：“高当初不想发兵，陛下勉强派遣，妾早已知道高必将无功而还了。”出发前，文帝因为汉王年少，因此让高做了最高指挥官。高认为责任重大，一心为公，没有意识到自己可能遭到猜忌和谗毁。远征过程中，汉王的意见多数没被高采纳，对此汉王非常不满。军队回来之后，汉王对皇后哭诉道：“孩儿差点就被高给杀了。”皇后和文帝听到后，更加愤愤不平。不久，高就因受人牵连，被免除职务，以齐国公返回家乡。
错立太子后悔莫及
文帝有5个儿子，都是独孤皇后所生。文帝为此颇感自豪，他曾从容地对臣下说：“前代帝王，内宠多，兄弟间互相争权夺利，废立之事由此而生。亡国之道，莫此为甚，朕别无姬妾，五子同母，可谓真兄弟也！”但是文帝哪曾想到，即使是一母所生的兄弟，也会因皇位闹出兄弟相残、父子相争的悲剧。
杨勇是文帝的长子，文帝称帝后立杨勇为太子。军政大事以及审核罪犯，文帝都让太子参与决断。有关国家大政制度，太子经常提出意见，文帝往往采纳。太子非常好学，长于词赋，性情亦宽厚和善，从无矫饰之行。
独孤皇后为太子杨勇选定了元氏之女为太子妃，按照仪制另立云氏之女为昭训。元妃生性温婉贤淑，端庄有礼，独孤皇后认为她十分适合将来母仪天下，因而对她颇为器重；而云昭训却是一个活泼乖巧的女子，相貌俏丽，楚楚动人，相比之下，独孤皇后嫌她失于轻佻，立她为昭训本有些勉强，按她的意思是让太子尽量少接近云氏。然而，太子的情感与母亲的心意却不同，他对元妃更多的是敬重，对云昭训却十分宠爱，因此，平时多半是与云氏缠绵一处。独孤皇后知道后，心中大为不悦。
这时，杨勇的弟弟晋王杨广便乘虚而入。他故意装出一副节俭仁孝、不好声色的样子，广泛结交大臣，处处讨好母后。独孤皇后见杨广努力按自己的要求行事，心中自然十分喜欢，她对隋文帝说：“广儿大孝，每听到我们派遣的使节到他的守地，他必定出城恭迎；每次谈到远离朝廷、父母，他都悲泣伤感；他的新婚王妃也可怜得很，广儿忙于政务根本无暇顾及她，我派使婢前往探视，王妃萧氏常常只能和她们同寝共食，哪里像勇儿与云氏，终日设宴取乐。勇儿真是亲近了小人啊！”由于杨广的有意图谋和独孤皇后的不实评价，杨勇的太子地位变得岌岌可危。
由于太子处境困窘，心存大志的元妃为他而担心焦虑，偏偏太子没有心计，根本不把这件事放在心上，终于导致元氏抑郁成疾，抱憾离开了人世。而昭训云氏更是一个不甚操心政事的女子，她醉心于儿女之情，这种性格很讨杨勇的欢心，两人卿卿我我，形影不离。就在元妃死后不久，云昭训生下了他们爱情的结晶——小王子。本来元妃的死就让独孤皇后耿耿于怀，如今太子又违反了她所订下的规矩——“后庭有之，皆不育之，示无私宠”。因此，偏妃生子成了太子杨勇的罪孽，这使得皇后对他更加不满。
这时，正好晋王杨广从他的守地扬州入京晋见母后，心怀叵测的他在独孤皇后面前暗暗挑拨道：“太子对儿存有异心，屡次派人刺杀为儿，让儿十分惊恐。”独孤皇后本是一个非常精明的人，稍微理智些就不可能相信杨广的惑言，但由于她已经对杨勇产生了很深的成见，所以不经考虑就听信了杨广的一面之词。怜爱和气愤的情绪一起涌上她的心头，于是坦白地对杨广说明了她的心意：“勇儿已不成器，抛开正室，专宠云氏。有我在，他尚且敢欺负你们兄弟，倘若日后成为天子，太子竟是庶出，你们兄弟哪里还有生路啊！”
事情到了这种田地，废除太子一事已毋庸置疑。开皇二十年十月，隋文帝在独孤皇后主张下，以太子“情溺宠爱，失于至理，仁孝无闻，昵近小人”的罪名而将他废为庶人。一个月后，在独孤皇后的极力支持之下，晋王杨广被立为太子。
仁寿二年八月，独孤皇后病死。直到死前，她还认为自己替杨家的基业选了一个理想的继承人。她不知道，就在她的灵柩前，杨广也扮演了两面角色：当着众人，他手扶灵柩，哀号痛哭，痛不欲生；回到家里，宴饮欢笑，如同平时一样。倒是她丈夫杨坚，在临死前终于有所悔悟，可惜后悔莫及。精明一生的独孤皇后怎么也不会想到，她苦心保荐、极力推举的爱子杨广，仅用了短短十来年的时间就断送了大隋王朝。