1937年7月22日，上海市各界抗敌后援会正式成立，委员120人，常委35人，由杜月笙、王晓籁、钱新之、黄炎培、张寿镛、潘公展、童行白、柯干臣、金润庠9人组成主席团。国民党上海市党部常委陶百川任秘书长，国民党上海市党部委员兼训练科科长汪曼云任主席团秘书。
抗敌后援会下设筹募委员会，杜月笙毛遂自荐兼任主任。他说：“抗敌后援会的事要自告奋勇，让我杜某人先来自告奋勇。各个委员会里面，最难做的大概是筹募委员会了，这一个由我来。”8月19日，杜月笙在报纸上发布征募救国捐和金银物品的告示。仅月余时间，杜月笙主持的筹募委员会就筹集救国捐款150余万元，有力地支援了前方的抗战。在募捐活动中，杜月笙个人赔垫许多财产，事后，蒋介石特拨现款10万元进行补偿。
不久，国民政府又决定发行5亿元“救国公债”，代替原来征募的“救国捐”。这么大的事，时任国民党财政部部长的宋子文也要专程去找杜月笙商量。杜月笙提出一个建议：“这一次最好范围广点。工商界的朋友，希望他们尽量认购。上海市民，也要他们普遍购买。”宋子文频频点头，就按照杜月笙的主张在上海成立两个劝募队，一个叫上海市民劝募总队，由杜月笙担任总队长；另一个叫上海商界劝募总队，由上海市商会会长王晓籁担任总队长。
国民政府财政部还要组成一个劝募委员会，准备将办公地点设在上海，一时间没有合适的场所。杜月笙得知此事后，就把杜美路70号那座旅馆式房屋腾出来，借给劝募委员会使用。
市民劝募总队队长杜月笙胜任愉快，商界劝募总队队长王晓籁却说自己“抗不住了”，杜月笙只好又兼任上海商界劝募总队副队长，助王晓籁一臂之力。经杜月笙等人全力奔走，上海市认购救国公债超过7500万元，约折合2300万美元，几乎占全部发行量的1／6。
八一三支前助八路
1937年8月9日，驻上海日本海军陆战队中尉大山勇夫率士兵斋藤要藏，驾军用汽车强行冲进中国虹桥军用机场，被机场卫兵击毙。事件发生后，中国上海当局当即与日方交涉，要求以外交方式解决。但日军无理要求中国军队撤离上海、拆除军事设施，同时，日军加紧向上海增派军队。8月13日，日军对上海发动了大规模进攻。中国驻军奋起抵抗，在上海和全国人民的支持下，开始了历时三个月之久的“八一三”淞沪抗战。
“八一三”抗战开始，蒋介石划定南京、上海、杭州一带为第三战区，由他自兼第三战区司令长官，下辖第八、第九两个集团军。第八集团军守卫苏州河以南及浦东，总司令是张发奎。第九集团军守卫苏州河以北河口至黄浦江口以西，总司令是张治中。随后，白崇禧、胡宗南、陈诚等部也被调到上海参战。
8月14日，日本空军从台湾松山机场起飞，轰炸我杭州笕桥空军基地，我战机起飞迎击，一举击落敌机9架，自身却是零伤亡。捷报传来，上海市民欣喜若狂。
当天下午，我战机飞临上海上空，轰炸停泊在黄浦江中的日本旗舰“出云号”等敌方目标，中日双方战斗机、轰炸机在租界以外的天空中激战，上下翻飞。
上海人不顾危险，争先恐后到室外观看，租界马路上人山人海。忽然，两颗炸弹落在人群中间，两声巨响之后，观战的老百姓死伤上千人。原来，有一架中国战机中弹，驾驶员尽全力操纵受了重伤的飞机向市外飞，不让飞机坠落在人烟稠密的租界和市区，不料机上所携炸弹失去控制自动落了下来。上海百姓抹去眼泪，没有埋怨，他们只是咬牙痛恨日本侵略者。
杜月笙此时格外忙碌，他正担任中国红十字总会副会长，发起组织上海市救护委员会，成立了10支救护队、13支急救队，办起临时救护医院24所，征集救护汽车98辆，并特约公、私医院16所收容受伤军民。据统计，杜月笙所领导的救护输送医疗工作，共救护了抗日受伤军民44398人。
这场中日大战愈演愈烈，双方部队不断增援，战事最激烈时，在淞沪一线的中国部队多达50万人。每逢有大部队开到，杜月笙总要冒着炮火上前线，带去大批的慰问品。
有一次，他在慰问部队时问张治中：“总指挥这边还需要些什么？”
张治中也不客气，实话实说：“现在军中最需要的是通信器材，比如电话机、机器脚踏车（轻型摩托车）一类的传令工具。”
杜月笙立刻承诺说：“请总指挥放心，我们今天回去，一定尽快送来。”
回到抗敌后援会之后，杜月笙等人已经筋疲力尽，但杜月笙不听大家的劝阻，不肯回家休息，他气喘吁吁地吩咐手下人：“火速去买1部电话总机，10架分机，外加4部机器脚踏车，连夜送到张总指挥那里。”
“是用会里收到的捐款吗？”手下人问道。
“不！”杜月笙断然答道，“这是我自家捐的，与会里没有关系。”
交代过后，他唯恐事情不落实，仍然不休息，要亲眼看到东西送出去再回家。
时隔不久，外出采办的人打电话回来说，电话总机市面缺货，无论出多少价钱都买不到。杜月笙又命人到处打电话，仍然没有结果。情急之下，杜月笙便给中汇银行拨电话，让中汇银行的人把电话总机拆下来，送到前线去。
正在这时，有人急匆匆向杜月笙报告：“西门子洋行有一部电话总机，却不肯卖，说是别人已经订购了。”
杜月笙眼睛一亮，吩咐中汇银行暂缓拆电话总机，又立刻给杨志雄打电话：“喂喂，杨志雄，你做过西门子的总顾问，现在有桩事要托你去办。”杜月笙要求取消原买主的订货，自己买下这部总机。杨志雄快马加鞭，奔走交涉，用了几个小时才把事情谈妥。杜月笙一直看着各样东西连夜送走了，才回家休息。
慰问张发奎部队的时候，杜月笙没来得及亲自去，他派出代表询问：“请问贵部还需要什么？”
张发奎笑着说：“我的部队军需齐备，不用后方供应。只要多来几位朋友，给弟兄们打打气就好。”
代表回来一说，杜月笙就和吴开先商量：“张总司令豪爽坦白，令人钦佩。不过，我们只去几个人，空口说白话，还是不太隆重。我想总归还要送点东西过去，只是不知道送什么才好。
吴开先说：“上海市民送到后援会的毛巾、香烟、罐头、食品堆积如山，我们可以多运一点去，让张总司令部下的官兵每人一件，欢喜欢喜，你看如何？”
杜先生笑着说道：“好是好，不过，光送这些还是不够庄重。我知道张总司令作战勇敢，他总是不避危险到第一线。为了他的安全，我想买一部装甲保险汽车送给他。”
“好极了！”吴开先表示赞成，但他转念一想，又说，“买一部装甲汽车要花1万多元，花掉后援会这么多钱，又是送给张总司令私人的，恐怕会引起非议。”
杜月笙大笑起来，说道：“我只是问你这件东西是否合用。既然你说好，买装甲汽车的钱我自己出，再用后援会的名义送给张总司令。”
几天后，一辆崭新的装甲保险汽车买到了，杜月笙邀同钱新之、吴开先、潘公展、陆京士、陈小蝶等人，押送新车，外加大批慰劳品，由外滩渡江送到张发奎的总部。这一部保险装甲汽车，张发奎一直用到抗战后期，直到六年后他才知道这是杜月笙个人送给他的。
10月1日，国民党中央执行委员会通过上海市党部，密令上海市各界抗敌后援会，迅速募集皮棉背心、青布鞋袜、卫生衣裤、手套耳套及棉毯等，汇到军事委员会配发前方。为了完成这一任务，杜月笙于10月3日通过电台播音劝募棉背心，同一天又担任新组建的浦东棉花运输会常委，负责支前。
“八一三”抗战后期，杜月笙得知驻守在四行仓库的谢晋元团缺乏食品，仅用了一天时间就给谢团送去了光饼20万只。
也是在10月，八路军驻沪代表潘汉年致函杜月笙，告诉他：八路军开入晋北，血战经月，防毒装备缺乏，渴望后方同胞捐助防毒面具。杜月笙接信后，在杜公馆召开抗敌后援会主席团会议，最后决定，将1000具从荷兰进口的防毒面具捐赠给八路军使用。这些面具价值约16000元，从抗敌后援会募集的北上慰劳金里支付。抗敌后援会还给潘汉年回信说：“兹由本会勉力购赠荷兰新到防毒面具1000只，请即劳驾慰劳委员会接洽运输手续，以便早日送达贵军前方将士备用。”大敌当前，杜月笙对中国共产党采取了合作的态度。
11月12日上海沦陷，国民政府正式发表移都重庆的宣言。
由于战局急转直下，蒋介石制订了一个秘密计划，要将这时候停泊在长江内的日军军舰统统封锁在内陆，然后派遣空军全部炸沉，给日军一个措手不及。这个计划的关键是用沉船封锁江阴要塞。蒋介石委托戴笠，向上海船联会理事长杜月笙下达了这个重要任务，要上海的各家轮船公司沉掉一批轮船。
接到密令之后，杜月笙召集上海滩所有的轮船老板及航运大亨开会，并率先表态：“我们大达公司的轮船，凡是在上海当地的，明天一早率先开赴江阴，统统沉掉！”不一会儿，其他轮船公司也纷起响应。
在长江中下游的轮船公司中，比较大的有三家，招商局的公司是国营的，虞洽卿的三北公司和杜月笙的大达公司是民营的。实施“江阴沉船计划”时，上述三家公司的24艘船只，共计437万吨，就凿沉在江阴的鹅鼻嘴。其中，招商局沉船7艘，计137万吨，三北和大达沉船的吨位分别为2万吨和1万吨。
“江阴沉船计划”原有两个作战目的，一是割断航线，让日本军舰无法从东海攻入长江流域；二是将长江内已有的日本军舰关门打狗。可惜，这个秘密计划被一个叫黄秋岳的汉奸出卖给了日军，使得日军趁着江面还没有完全堵塞的时候，连夜逃出长江，此计划功败垂成。后来黄秋月被砍头示众，连带还有17名汉奸被枪毙。