正如刘基所分析的情况那样，陈友谅弑主僭位，急急称帝，并一举舟师东下，这表明他太骄傲了，以至失去了理智，尽管有人在旁边提醒他，紧防有诈，但是陈友谅根本听不进去。陈友谅对老朋友的约降已是深信不疑，他已经把成功的希望完全寄托在康茂才的内应上这一点上。这些无不显示出他的志得意满，求胜心切。至正二十年(1360年)闰五月初十，陈友谅不等张士诚方面作出答复，就贸然率领舟师浩浩荡荡东下，直奔应天而来，企图内外接应，侥幸取胜。当他的大队人马来到新河口的大胜港时，受到了朱元璋留在这里的部将杨王景猛烈的阻击，由于这新河水道狭窄，只能容纳二艘战船并排行驶，使得陈友谅大队的水师无法展开，看着河对岸又出现了一座新城。陈友谅只好下令撤出，沿大江进逼江东桥。当到达目的地时，已是天色昏暗，陈派人上前一看，见明明是一座铁石桥并非木桥，大为吃惊。他接着又连呼暗号“老康”，半天不见回应，方知上当受骗了，忙和弟弟陈友仁掉转船头，率领1000多艘战船折往龙湾方向，并命令1万士卒率先登陆立寨安营。此时陈友谅所到的位置，正处于北有常遇春、冯国胜的伏兵和张德胜舟师，南有徐达雨花台守军的中间部位，而他所面对的卢龙山正是由朱元璋本人把守。朱元璋此时已把陈友谅的一举一动尽收眼底。他这时突然想起了当年谋士冯国用所说的：“集庆之地虎踞龙盘，进退自如。”不错，为这一险固形胜之地，朱元璋心中消灭陈友谅和张士诚的信心更加增强了。他纵兵待敌，用兵从容，镇定自若，然而他的部下却再也沉不住气了。当他的部将要求马上出击时，他却说：“不要着急嘛，看看这天色，马上就要下雨了，咱们先吃饭，等雨到来的时候，趁着夜色和大雨再发动攻击，岂不是效果更好。”由于当时天气炎热干燥，军帐外面的士兵们早已个个浑身透湿，痛苦难耐，就连朱元璋自己的衣衫也已被汗水浸透。可是正如朱元璋所说的，不久忽然一阵微风刮过，忽然响起沉闷的雷声，顷刻间下起瓢泼大雨。直到这时，只听朱元璋一声号令，卢龙山右侧的红色信号旗高高举起，埋伏在卢龙山的士兵蜂拥而出，借着雨水的掩护，出其不意地直抵陈友谅的安营扎寨之地。正当两军展开接战之时，雷雨天气也已雨过天晴，此时正是大举进攻的良机，此时朱元璋下令擂响战鼓，冯胜、常遇春带领伏兵杀向了龙湾，徐达也带兵从南门外赶到，会同张德胜、朱虎的舟师，内外夹击。正在避雨的陈友谅军队，猛然间见冲出大批伏兵，全都震惊了。朱元璋的几路伏兵奋力冲杀，把立足未稳的陈友谅打得晕头转向。陈友谅所部在此战役中被动异常，几乎全无还手之力，大部分士卒登舟竞相逃命。时值退潮，高大战船全部搁浅，士卒、将士乱作一团，互相践踏，被杀和落水者不计其数，一时之间，陈友谅的“铁蹄”，已经灰飞烟灭，被俘达两万余人。陈友谅见自己的部将张志雄、梁铉、俞国兴、刘世衍等纷纷投降，自己的巨型指挥舰也被缴获，便和剩下的几个亲信换乘小舟，向江州方向逃窜而去。在这场战役之中，朱元璋的军队缴获百余艘巨舰和几百艘战船，朱元璋的士兵们从巨舰的卧席下搜出了康茂才的诈降信，朱元璋看到这封信，得意地对身旁的将士们说：“陈友谅愚昧至此，简直太可笑了。”龙湾之战后，朱元璋乘胜收复了太平。这场惊心动魄的战争，可以说是朱元璋建立江南行省以来的第一场事关存亡的大战，是决定朱元璋的义军未来命运和发展方向的决战。朱元璋在刘基的分析和鼓励下建立了必胜的信心，充分发挥了自己的聪明才智，善于把握兵略的优势，并且知人度势，巧妙利用陈友谅的狂妄自大、轻敌的求胜心理，采用诈降之计，完成了诱敌入瓮，调集优势兵力，集中火力，设伏聚歼的战略构想，不仅歼敌于应天城外，而且使朱元璋的部队威声大振，响彻四海。经过应天城龙湾一战，朱元璋大败陈友谅，对张士诚也起到了敲山震虎的作用。原来，张士诚曾答应了陈友谅一起攻击朱元璋的计划，但张士诚为人谨慎，没有陈友谅那么狂妄自大，而且他认为应天之战易守难攻，地势险要，贸然进兵应天，简直是凶多吉少，所以嘴上答应了陈友谅，私下里却是守境观变、按兵不动。当看见陈友谅在应天龙湾大败时，暗自庆幸自己未曾上当。
应天保卫战不仅打出了朱元璋的豪气，打出了朱家军的威风，而且彻底消灭了企图与朱元璋政权为敌的武装的志气。一些地方武装力量见朱元璋形势好转，盛世之下并有大业之象，于是对朱元璋更加畏惧起来，有的甚至纷纷来降。但朱元璋并没有被胜利的喜悦冲昏头脑，而是按照刘基、朱升、李善长等一班智囊人物的谋划，按部就班，积极备战，防备陈友谅的反扑报复。陈友谅虽然经龙湾之战惨败，但是他并不服输。又于至正二十一年(1361年)五月至次年二月间，在江州和湖广再举战事，但事与愿违，三次战事接连惨遭失败。陈友谅更加气急败坏，企图夺回已失去的故地。而此时的朱元璋，挥师西进，乘胜追击，一举收复了整个江西地区及湖北的东南部。朱元璋实力强，兵强马壮；陈友谅势力日渐削弱，他已经没有什么实力可言了，就更别提与朱元璋一决高下了。朱元璋收复江西之后，陈友谅的旧部看到陈友谅大势已去，于是纷纷前来投靠朱元璋。这其中最有代表的就要属陈友谅的江西行省丞相胡廷瑞了。胡廷瑞是陈友谅的旧部，跟随陈友谅作战多年，可是看到眼下的形势，他早已改变了看法，他和平章祝宗等人到江州，向坐镇督战的朱元璋请降，但是他的投降有一个条件，那就是要求保留原有的部下。朱元璋得知此事后，看着殿下跪着的胡廷瑞，心里开始犯起嘀咕来。朱元璋之所以能在应天龙湾取胜，靠的就是诈降这一计策，现在陈的部下来投奔，会不会又是反其道而行之，以牙还牙呢？况且降就降吧，何必非得要保留自己原有的部队呢？这不能不让朱元璋警惕。朱元璋身边的智囊人物刘基看出了主公的犹豫，他当时正站在朱元璋身后，暗中用脚踢了踢朱元璋的坐椅，朱元璋是非常依赖刘基的，自己这些年来的成功业绩离不开刘基的辅佐，因此，刘基在身后提醒后，朱元璋立即答应了胡廷瑞的要求。胡廷瑞为了向朱元璋表示了投诚的决心，于至正二十二年(1362年)正月，先派自己的外甥赴江州投降，而后又和祝宗等于龙兴新城门外迎接朱元璋。朱元璋也是明理之人，感动之余，看望了胡廷瑞的母亲，又命胡廷瑞留任原职。至正二十一年(1361年)，33岁的朱元璋攻克陈友谅的老巢江州，之后又分兵攻取了南康东流、黄州、广济、建昌、蕲州、饶州等地。小明王封朱元璋为吴国公。朱元璋本人也把自己的枢密院改为大都督府。至正二十二年(1362年)却成了朱元璋的坎坷之年、多事之年。先是降人蒋英复叛，胡大海遇害，紧接着便是邵荣谋害自己，事泄被杀。经历了一系列内乱的风风雨雨之后，朱元璋迎来了新的一年——至正二十三年(1363年)。这一年，朱元璋做了两件可以称得上是威震天下的大事：第一件是援救安丰，支援小明王，而另一件便是在鄱阳湖与陈友谅展开生死大决战。至正二十三年(1363年)，北方起义军骤起事端。张士诚派部将吕珍带领十万大军帮助元廷开始进攻安丰，张士信领兵殿后。善者不来，来者不善，大军压上，来势汹汹。刘福通几万人马被困于安丰这孤城之内，准备作殊死搏斗。安丰城池实在太小，粮食本来就已紧缺，经过这几十天的围困，城中粮食早已断绝。刘福通先是把自己心爱战马杀死，吃其肉，喝其血。马吃完了，士兵们又不得不用那些老弱妇孺充饥，这还不算残忍的，更有甚者甚至把已经埋在地下腐烂的尸体也挖出来吃，最终导致吃了以后浑身浮肿。军中还有人把井底的淤泥捏成丸子，然后用人油炸了往肚子里填。小明王韩林儿在宫中也是整日哭泣，刘福通在万般危急之中，不得不派人去应天向朱元璋求救。
朱元璋担心张士诚攻破安丰之后，更加如虎添翼，从北面威胁到自己的根据地，而且考虑到君臣名分，决定亲自前去赴援。这时，刘基家中有丧事，未在朱元璋身边，可是一听到北方的消息，立即提前赶到了应天，辅佐朱元璋。刘基认为张士诚胸无大志，只是求得割地自守，暂时不会对朱元璋有什么威胁。眼下的劲敌是陈友谅，陈友谅时时刻刻都在寻找着机会，企图沿江东下，建造自己的江南霸业。如果现在出兵救援安丰，陈友谅很可能趁此时机乘虚而入。所以，刘基建议还是应该先集中精力对付陈友谅，在消灭了陈友谅之后，再收拾张士诚，就如同囊中取物。况且把小明王救出后也不好安置。朱元璋知道刘基的意思是对小明王那边坐视不救，借张士诚之手除掉这个名分上还统辖应天政权的皇上。但是，朱元璋不能这样做，也许是出于“缓称王”的目的吧，也许是他不相信陈友谅在经历过了一系列的失败之后，还会迅速调集自己的力量，所以朱元璋主张要像快刀斩乱麻一样击败张士诚围攻安丰的部队，然后再调转矛头，回过头来对付陈友谅。至正二十三年(1363年)三月初一，朱元璋亲自率领徐达、常遇春两员最得力的大将和主力部队向安丰方向进军。当朱元璋的军队到达安丰之时，正值吕珍将安丰之城攻破，红巾军将领刘福通战死，朱元璋的军队进城之后，与张士诚的军队展开了激战，把小明王救出了安丰城。朱元璋在与吕珍展开激战之时，猛将常遇春率先冲锋在前，三战三捷。吕珍抵挡不住，见势不妙只得败退。接着，朱元璋又命徐达、常遇春等人攻打庐州，自己则先回应天，并摆设銮驾迎接小明王。途经滁州时，朱元璋建造宫殿，将小明王安置在那里，供养起来。同时又把小明王的左右侍臣全都换了自己的心腹，以便监视。这样，小明王完全被控制起来了。果然不出刘基所料。陈友谅听说朱元璋兵出安丰，支援小明王，便以为时机已到。陈友谅在自己控制的各个地区，强拉壮丁，要求辖区内的平民百姓们必须每三人中出一个壮丁，拼力凑齐了60万人马。陈友谅还在湖广行省征集了大量的农夫、市民，作为预备兵，企图一举拿下朱元璋，以报当初兵败蒙辱之仇。而且，陈友谅这一次所造的战舰比龙湾那次的还要巨大威猛，舰高数丈，长几十丈，战舰的外侧涂上红漆，上下三层，每层都设有马棚，可以跑马，而且隔层很厚，住上下层的人彼此听不到说话。最底下的一层设板房。置放几十支大橹，为了增加橹身的坚硬程度，陈友谅命人纷纷把橹身用铁皮包裹起来。战舰共分三种：大舰可载3000人，中型战舰可载2500人，小型的也可载2000人之多。在经过了3个月的草草训练之后，陈友谅就急不可耐地倾巢出动。60万大军，旌旗列列，浩浩荡荡，向南昌方向全速驶来。为了志在必得，陈友谅甚至把百官们的家属一起用船载来，以表示自己必胜的决心。然而，陈友谅却在决策上犯了一个重大错误。他没有直接进攻朱元璋的安身立命的大本营应天，而是扑向洪都。在军事行家看来，这是一个极大的错误，因为这个时候应天府中兵力空虚，如果不趁此良机一举夺得，今后将会困难重重，不打应天反而去攻打洪都，将会使朱元璋腾出时间，撤兵返回。据史学家推论，陈友谅之所以不攻打应天，很有可能是鉴于上一次攻击应天城失败的教训，才导致并没有直接进攻应天，而是攻击洪都。朱元璋的洪都守军不足1万人马。大都督朱文正得知陈友谅气势汹汹而来，迅速进行了紧急动员，派遣参政邓愈守卫最重要的要道——抚州门，元帅赵德胜坚守宫步、士步、桥步三门要地，并且指挥薛显守章江、新城二门，大将牛海龙等守琉璃、精台二门。朱文正自己率2000人，居中节制，进行全面的指挥调配。洪都城的西南面城墙，濒临赣江，过去陈友谅曾经攻占过这座城池，他是趁江水上涨之际，从船上直接架梯攀附城墙，一干人马迅速攻入城中的。自陈友谅手下大将胡廷瑞归附后，朱元璋鉴于上次攻城的教训，责令将士拆毁西南部的旧城，然后再离江岸后退30步修筑新墙。这次陈友谅来犯，还以为环境同上次一样，还想用高大的战舰直接攻入城中，可谁知来到眼前一看，船只根本靠不到城墙，他无奈之下只得弃舟，率兵登岸围攻洪都。