书城医学药理学基础学习精要
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第24章 病原生物学基础(4)

(三)细胞因子

细胞因子是由细胞产生的能调节多种细胞生理功能的小分子多肽类物质的统称。细胞因子作为免疫细胞间相互作用的信号分子,与细胞膜上受体结合后发挥多种生物学效应,参与免疫应答和炎症反应。重要的细胞因子有干扰素(IFN)、白细胞介素(IL)、集落刺激因子(CSF)和肿瘤坏死因子(TNF)四大类。

1.细胞因子的一般特性

1)均为低相对分子质量(<80000)的多肽或糖蛋白。

2)一种细胞因子可由多种细胞产生,并具有多种靶细胞。

3)通常是由细胞受抗原等刺激活化后产生,以自分泌或旁分泌形式在局部发挥短暂作用。

4)需通过与靶细胞表面相应受体结合后发挥其生物学效应。

5)具有高效性、多效性和网络性,低微量的细胞因子即可对靶细胞产生生物学作用。一种细胞因子可发挥多种生物学效应,多种细胞因子也可有相同的生物学活性。细胞因子相互诱生,通过受体表达,调节细胞的活化与分化;通过细胞表面增强或抑制作用,构成细胞因子网络,在炎症和免疫调节中起重要作用。

2.细胞因子的种类及生物学活性

(1)干扰素(IFNs)干扰素是由病毒或干扰素诱生剂刺激人或动物细胞产生的一种糖蛋白。根据其细胞来源、理化性质的不同,可分为IFNα、IFNβ、IFNγ3种。IFNs具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等生物学活性,主要表现在抑制病毒在细胞内的增殖及肿瘤的生长,并能增强NK细胞的活性。

(2)白细胞介素(ILs)白细胞介素是指介导白细胞或免疫细胞间相互作用的细胞因子。现已公认的白细胞介素有16种以上,包括淋巴细胞活化因子(LAF)、T细胞生长因子、多集落刺激因子、B细胞刺激因子、B细胞分化因子等。

(3)集落刺激因子(CSFs)凡能促进造血细胞增殖分化的细胞因子,称为集落刺激因子。包括多系集落刺激因子(IL—3)、巨噬细胞集落刺激因子(M—CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM—CSF)、粒细胞集落刺激因子(G—CSF)等。

(4)肿瘤坏死因子(TNFs)TNF是一类能直接造成肿瘤细胞损伤的细胞因子,根据其来源和结构的不同可分为两种,即TNF-α和TNF—β。TNF—α由单核-巨噬细胞产生;TNF—β由活化的T细胞产生,又名淋巴毒素。TNF除有杀伤肿瘤细胞作用外,还可引起发热和炎症反应。大剂量TNF—α可引起恶液质,使机体呈进行性消瘦,因而TNF-α又称恶液质素。

3.细胞因子的临床应用

(1)治疗病毒感染性疾病IFN对病毒性肝炎、角膜炎有一定疗效。

(2)治疗肿瘤TNF—α用于治疗毛细胞白血病及艾滋病(AIDS)相关的卡波西肉瘤。

(3)促进血细胞的生成红细胞生成素(EPO)治疗肾性贫血疗效显著。应用GM—CSF和G—CSF治疗各种粒细胞低下患者,疗效较好,对再生障碍性贫血和AIDS亦有肯定疗效。

四、超敏反应

超敏反应又称变态反应,是指已被抗原致敏的机体再次接触相同抗原时因免疫应答过强而导致的组织损伤或功能紊乱。超敏反应与免疫应答一样具有特异性和记忆性,所不同的是超敏反应可以引起组织损伤或功能紊乱。

引起超敏反应的抗原称变应原,可以是完全抗原或半抗原,也可以是外源性抗原或自身抗原。

根据超敏反应发生的机制及临床特点,将其分为四个类型:I型、II型、III型和IV型。其中I、II、III型为抗体参与的反应,IV型为致敏T细胞参与的反应。

(一)I型超敏反应

抗原再次进入机体与吸附于肥大细胞及嗜碱性粒细胞膜上的特异性IgG结合,促使该细胞释放介质引起的病理反应,称为I型超敏反应,亦称速发型超敏反应。其特点是反应迅速、强烈,消退亦快,通常不遗留组织损伤,其发病有明显的个体差异。

1.参与反应的物质引起I型超敏反应的变应原种类繁多,许多动植物蛋白(如食物中的鱼、虾、乳、蛋等,空气、灰尘中的植物花粉、真菌孢子、人或动物皮屑、昆虫鳞粉、螨类蛋白等)、药物、化学物质(如青霉素、普鲁卡因、有机碘、维生素B12)及异种动物血清等,都可成为I型超敏反应的变应原。这些变应原可通过呼吸道、消化道、皮肤接触及注射等途径进入体内,使机体致敏。

参与I型超敏反应的抗体主要是IgE类抗体。参与I型超敏反应的细胞主要有肥大细胞、嗜碱性粒细胞及嗜酸性粒细胞。前两种细胞在反应中释放的多种介质,是引起I型超敏反应的重要物质,而后者及其释放的物质则在此反应中起负反馈调节作用。

引起I型超敏反应的活性物质主要有以下几种。

(1)组胺组胺是引起I型超敏反应的主要活性物质,肥大细胞脱颗粒时大量释放组胺,有H1和H2两种受体。组胺与H1受体结合产生的效应是使平滑肌收缩、毛细血管扩张和通透性增强,呼吸道和消化道等部位的腺体分泌增加。组胺与H2受体结合则可使细胞内cAMP升高,抑制介质的释放,起到负反馈调节作用。组胺的作用迅速而短暂,持续10min左右即可被血浆中的组胺酶破坏,故主要在早期反应中发挥作用。

(2)激肽原酶从颗粒中释放出的激肽原酶可将血浆中的激肽原转变成缓激肽和其他激肽类物质。激肽类物质有缓慢收缩平滑肌,特别是收缩支气管平滑肌的作用和扩张血管作用。另外,还可增加局部毛细血管的通透性,引起疼痛。

(3)白三烯(LTs)白三烯引起支气管平滑肌收缩的能力比组胺强100~1000倍,而且效应持续时间长,是哮喘时支气管持续痉挛的主要原因。

(4)前列腺素D2(PGD2)前列腺素D2能与平滑肌细胞上的相应受体结合,具有使支气管平滑肌收缩和扩张血管作用。

(5)血小板活化因子血小板活化因子能聚集和活化血小板,使其释放活性胺类,引起毛细血管扩张和通透性增加。

2.临床常见的I型超敏反应

(1)药物过敏症药物过敏症以青霉素过敏性休克最常见。再次注射青霉素后,可在几分钟内发生强烈的全身性过敏反应,表现为胸闷、气急、呼吸困难的呼吸道症状,以及出冷汗、面色苍白、脉细速、血压下降等循环衰竭症状,严重者可因过敏性休克迅速死亡。应该注意的是,初次注射青霉素也可发生过敏反应,原因是既往接触过青霉素变应原成分,使机体致敏所致。例如,曾使用污染了青霉素的注射器、皮肤接触过青霉素降解物,或由空气中吸入过青霉菌孢子等。

(2)呼吸道过敏反应最常见的典型疾病是支气管哮喘和过敏性鼻炎(又称枯草热),这些疾病常有明显的遗传倾向,80%的患者有家族史,称为特应症。

支气管哮喘患者主要因吸入相应的变应原后,引起支气管平滑肌痉挛和肺部血管扩张、通透性增强而出现哮喘和呼吸困难。过敏性鼻炎是吸入相应变应原后引起鼻黏膜水肿,分泌增加,以致患者有流涕、喷嚏等症状。

(3)食物过敏症少数人吃了鱼、虾、蟹、蛋等食物,可能由于胃肠道异常吸收,引起荨麻疹、腹痛、腹泻、呕吐等症状。个别严重者可出现过敏性休克。

(4)皮肤过敏反应可由药物、食物、花粉、肠道寄生虫或寒冷刺激等引起,主要表现为特应性湿疹、荨麻疹和血管神经性水肿。

(二)II型超敏反应

II型超敏反应是抗体(IgG、IgM)和位于细胞表面的相应变应原结合,在补体、巨噬细胞和NK细胞参与下,造成靶细胞的损伤,所以又称细胞毒型超敏反应。许多免疫性血液病均属此型。

1.发生机制参与II型变态反应的抗原存在于细胞膜表面。它可以是同种异型抗原、结合于靶细胞膜上的外来半抗原,或受理化因素的影响而发生改变的自身成分,也可以是靶细胞自身的膜表面成分。抗体多为IgG,少数为IgM。这些物质与靶细胞表面吸附的半抗原或靶细胞本身的表面抗原结合,有时也可以免疫复合物的形式黏附于细胞表面,继而通过溶解靶细胞等途径损伤靶细胞。如ABO血型不符的输血,主要是输入的红细胞其表面血型抗原与患者血清中的IgM血型抗体相结合,从而导致输入的异型红细胞溶解破坏。如血小板上的自身抗原诱生IgG或IgM抗体,这些抗体可调理血小板使之在脾内被吞噬清除,引起血小板减少性紫癜。

NK细胞可以与覆盖有IgG抗体的靶细胞结合,发挥抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)。中性粒细胞和单核—巨噬细胞也能发挥ADCC作用。

此外,当固定的组织细胞受累时,由于抗体和补体成分的趋化和活化作用,造成中性粒细胞和巨噬细胞的浸润和活化,从而引起炎症性组织损伤(如肺出血—肾炎综合征)。

2.临床常见疾病

(1)输血反应人类红细胞表面存在的血型抗原系统有20个以上,其中ABO血型系统在输血中最为重要。临床输血时,事先必须进行交叉配血,供、受体的红细胞表面抗原必须一致,以防误输而引起的溶血反应。

(2)新生儿溶血症新生儿溶血症主要因母子Rh血型不符引起,母亲为Rh-,而胎儿为Rh+,在分娩时如果胎儿红细胞进入母体(胎盘早剥、出血等),则会引起抗Rh+的IgG类抗体产生。再次妊娠时此抗体通过胎盘进入胎儿体内,如胎儿又为Rh+时,则可导致胎儿红细胞破坏,引起新生儿溶血症,严重时可造成胎儿死亡。

母子间ABO血型系统不符,也可通过上述方式使母体致敏,产生IgG类抗体,通过胎盘进入胎儿体内,发生新生儿溶血症。

(3)自身免疫性溶血性贫血患者产生了抗自身红细胞的抗体,主要为IgG类。

(4)特发性血小板减少性紫癜患者血清中有抗血小板的自身抗体,为IgG类。它可破坏自身或异体的血小板,又可引起婴儿暂时性血小板减少,一般持续1~3个月后自动消失。

(5)药物过敏性血细胞减少症药物为半抗原,结合于血液有形成分的表面形成细胞—药物复合物,并导致细胞毒抗体的产生。如引起溶血性贫血的药物有青霉素、对氨基水杨酸、异烟肼、非那西汀等;引起粒细胞减少症的常见药物为匹拉米酮、磺胺、安替比林、奎尼丁、氯霉素、保泰松等;易引起血小板减少性紫癜的药物多为奎宁、奎尼丁、磺胺、苯海拉明等。

(三)III型超敏反应

III型超敏反应,是指抗原进入机体,与体内相应抗体(IgG、IgM)结合形成免疫复合物(IC),在某些条件下,免疫复合物未能及时清除,沉积于毛细血管壁等组织,吸引中性粒细胞聚集,而引起的血管及其周围炎症。因此也称为免疫复合物型或血管炎型超敏反应。其所致疾病则称为免疫复合物病。

(四)IV型超敏反应

IV型超敏反应又称迟发型超敏反应(DTH),与抗体无关,是由致敏T细胞介导的免疫损伤。临床表现的特点是:反应发作慢,消退也迟缓,主要引起局部以单核细胞浸润为主的慢性炎症,反应无明显的个体差异。传染性变态反应、接触性皮炎、器官移植排斥反应及某些自身免疫病均属IV型超敏反应。

1.发生机制IV型超敏反应的发生主要有两个基本环节:首先是变应原使T细胞致敏,形成抗原特异性的TD(CD4+)细胞及Tc细胞;其次是当致敏T细胞再次接触相同变应原时,TD细胞释放淋巴因子,Tc细胞直接杀伤靶细胞,引起变态反应性炎症,造成组织损伤。

2.临床常见疾病

(1)传染性超敏反应结核杆菌、麻风杆菌、布鲁氏杆菌等细胞内寄生菌,一些病毒及真菌的感染过程中,机体可对相应微生物抗原表现迟发型超敏反应,因其是在传染过程中发生的,故称传染性变态反应。

传染性超敏反应参与相应各种疾病的组织损伤,也影响临床经过。如再次感染结核时,局部组织反应强烈,可发生坏死,但病灶易于局限而少播散,结核杆菌的增殖受到抑制。一般把前者归之于超敏反应,后者归之于细胞免疫效应,这两种不同后果都是T细胞介导的免疫应答的表现。而在病毒感染中迟发型超敏反应主要引起组织损伤,在损伤病毒寄生细胞的同时,发挥抗病毒作用。

(2)接触性皮炎变应原常为小分子半抗原,如磺胺、青霉素等药物,或油漆、染料、农药等。这些半抗原与人的皮肤接触后,可与角质蛋白结合成完全抗原,使机体致敏。当再次接触相同变应原时,经24h后就会发生皮炎,48~96h达到高峰。表现为局部红肿或表皮水肿,形成水疱、湿疹样皮炎。病变一般限于接触部位,病因去除后,可于1周左右恢复。

此外,同种异体移植排斥反应,某些自身免疫病,如变应性脑脊髓炎、胰岛素依赖性糖尿病、多发性神经炎等疾病也有IV型超敏反应参与。