书城医学药理学基础学习精要
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第19章 细胞和分子基础(7)

胆固醇在组织中一般以非酯化的游离状态存在于细胞膜中,但在肾上腺(90%)、血浆(70%)及肝(50%)中,大多与脂肪酸结合成胆固醇酯,以胆固醇油酸酯为最多。亦有少量亚油酸酯及花生四烯酸酯。

人体胆固醇主要由机体自身合成,每天可合成1.0~1.5g,从食物中仅摄取少量。正常人每天膳食中含胆固醇300~500mg,主要来自内脏、蛋黄、奶油及肉等动物性食品。植物性食品不含胆固醇。植物固醇不仅不易为人体所利用,过多摄入还可抑制胆固醇的吸收。

1.胆固醇的消化吸收食物中多为游离胆固醇,10%~15%为胆固醇酯。胆固醇酯经胆汁酸盐乳化后,在小肠中被胰胆固醇酯酶水解生成游离胆固醇。游离胆固醇与胆汁酸盐、磷脂及脂肪的水解产物甘油一酯、脂肪酸等结合成混合微团,为小肠黏膜吸收。吸收的游离胆固醇80%~90%在肠黏膜细胞内,又与长链脂肪酸(主要是油酸)结合成胆固醇酯,后者大部分参入乳糜微粒,小量参与组成极低密度脂蛋白,经淋巴进入血循环。未被吸收的胆固醇在小肠下段及结肠被细菌还原转化为粪固醇随粪便排出。

2.胆固醇的合成除成年动物脑组织及成熟红细胞外,几乎全身各组织均可合成胆固醇。肝是合成胆固醇的主要场所。体内胆固醇70%~80%由肝合成,10%由小肠合成。

胆固醇合成酶系存在于胞液及光面内质网膜上,因此胆固醇的合成主要在胞液及内质网中进行。

葡萄糖、氨基酸及脂肪酸在线粒体内的分解产物****辅酶A是合成胆固醇的原料,通过近30步酶促反应生成27C的胆固醇。

每合成1分子胆固醇需18分子****辅酶A和36分子ATP。****辅酶A及ATP大多来自线粒体中糖的有氧氧化。

3.胆固醇在肝中转化成胆汁酸胆固醇在肝中转化成胆汁酸,是胆固醇在体内代谢的主要去路。正常人每天合成1.0~1.5g胆固醇,其中约2/5(0.4~0.6g)在肝中转变成为胆汁酸,胆汁酸以钠盐或钾盐的形式存在,称为胆汁酸盐。胆汁酸盐为强乳化剂,随胆汁排入肠内,对脂类的消化吸收起着重要作用。

初级胆汁酸是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸。人胆汁酸均为胆烷酸的衍生物,含量最多的是胆酸及鹅脱氧胆酸。

初级胆汁酸的羧基常与甘氨酸或牛黄酸(NH2CH2CH2SO3H)结合形成甘氨胆酸、牛黄胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸或牛黄鹅脱氧胆酸等结合型初级胆汁酸;以胆固醇为原料在肝实质细胞合成,仅肝实质细胞才具有合成胆汁酸的酶系。

4.在肠道转变为次级胆汁酸结合型的初级胆汁酸随胆汁分泌入肠道后,在小肠下段及大肠中受细菌的作用,发生水解,先生成游离型的胆汁酸,后者继续在肠道细菌的作用下,使7α-羟基脱氧,胆酸转变为7-脱氧胆酸,鹅脱氧胆酸转变为石胆酸。在肠道细菌作用下生成的7-脱氧胆酸及石胆酸为次级胆汁酸。

5.胆汁酸的肝肠循环肝合成胆汁酸的能力(0.4~0.6g/d)不能满足机体生理需要。消化脂类食物每天需12~32g胆汁酸。机体主要通过肝肠循环将排入肠道的胆汁酸吸收入肝再加以利用。每天进行6~12次肝肠循环,从肠道重吸收入肝的胆汁酸总量可达12~32g。

胆汁酸排入肠腔后,大部分未经细菌作用的结合型胆汁酸(如甘氨胆酸及牛磺胆酸)在小肠内,主要是回肠,通过主动吸收经门静脉又回到肝。经肠道细菌作用后的游离型次级胆汁酸则在大肠通过被动扩散进入门静脉,然后进入肝。肝细胞将所摄取的游离型胆汁酸重新转变为结合型胆汁酸,将游离型次级胆汁酸转变为结合型初级胆汁酸,与新合成的结合型胆汁酸一起,再分泌入毛细胆管,经胆管又排入肠腔。每次由肝排入肠腔的胆汁酸95%以上均被重吸收再利用,仅小部分随粪便排泄,每天0.2~0.6g,相当于肝每天新合成胆汁酸的量。胆酸的生成受胆酸本身的调节,肠道中重吸收的胆酸能抑制肝中胆酸的合成。如降血脂药(消胆胺),可在肠道与胆酸结合,形成不被肠道吸收的结合物,随粪便排出,从而抑制了胆酸在肠道的重吸收,使胆酸的生成量大大增加,结果使肝中胆固醇含量降低,血浆中胆固醇含量也相应降低。

胆固醇是肾上腺皮质、****、卵巢等内分泌腺合成类固醇激素的原料。

肾上腺皮质细胞中储存大量胆固醇酯,含量高达2%~5%,90%来自血液,10%自身合成。

正常成年人每天可合成15~30mg皮质醇,2~4mg皮质酮,300~400μg醛固酮及15~30mg脱氢异雄酮。

6.胆固醇转变成维生素D3

胆固醇在肝、小肠黏膜和皮肤等处,可脱氢生成7-脱氢胆固醇,后者经血液运至皮下贮存,经日光(紫外线)照射可转变成维生素D3。维生素D3能促进钙、磷的吸收,有利于骨骼的生成。

7.胆固醇的排泄

胆固醇在肝转变为胆汁酸。随胆汁排出是排泄的主要途径。另外,胆固醇也可直接随胆汁排入肠道,其中一部分被重吸收进入血液,一部分在肠道被细菌作用还原为粪固醇,随粪便排出体外。

五、多不饱和脂肪酸的重要衍生物——前列腺素、血栓素及白三烯20世纪30年代瑞典VonEulor等发现人****中含有一种可使平滑肌收缩的物质,并认为来自前列腺,故称之为前列腺素(PG)。现知前列腺素来源广泛,种类繁多,但均为廿碳多不饱和脂肪酸的衍生物。1973年Hamberg及Samuelsson从血小板提取了血栓素A2(TXA2),证明也是廿碳多不饱和脂肪酸的衍生物。1979年Sameulsson及Borgreat从白细胞分离出一类活性物质,具有3个共轭双键,也是由廿碳多不饱和脂肪酸衍生而来,称之为白三烯(LTs)。近年来发现,PG、TXA2及LTs几乎参予了所有细胞代谢活动,并且与炎症、免疫、过敏、心血管病等重要病理过程有关,在调节细胞代谢上具有重要作用。

(一)前列腺素、血栓素及白三烯的化学结构及命名前列腺素是一类具有廿碳原子的不饱和脂肪酸,以前列腺酸为基本骨架,具有一个五碳和两条侧链(R1和R2)。

根据五碳环上取代基团和双键位置不同,PG分为9型,分别命名为PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH及PGI,体内PGA、PGE及PGF较多。PGG2和PGH2是PG合成过程中的中间物,在C-9和C-11之间有过氧化键相连。PGI2是带双环的PG,除五碳环外,还有一个含氧的五碳环,因此又称为前列腺环素。前列腺素中第9位碳原子上的羟基有两种立体构型。OH基位于五碳环平面之下为α-型,用虚线连接,位于平面之上为β-型,用实线表示。天然前列腺素均为α-型,不存在β-型。

根据其R1和R2两条侧链中双键数目的多少,PG又分为1、2、3类,在字母的右下角标示。

血栓素也是廿碳不饱和脂肪酸的衍生物,它有前列腺酸样骨架但又不相同,分子中的五碳环为含氧的烷所取代。

白三烯是不含前列腺酸骨架的廿碳多不饱和脂酸。一般LT有4个双键,所以在LT字母的右下方标以4。LT合成的初级产物为LTA4。在5,6位上有一氧环。如在12位加水引入羟基,并将5,6位的环氧键断裂,则为LTB4,如LTA4的5,6环氧键打开,在6位与谷胱甘肽反应则生成LTC4、LTD4及LTE4等衍生物。过敏反应的慢反应物质(SRS-A),现已证明就是后三者的混合物。

(二)PG、TX及LT的合成

1.前列腺素及血栓素的合成除红细胞外,全身各组织均有合成PG的酶系,血小板尚有血栓素合成酶。细胞膜中的磷脂含有丰富的花生四烯酸。当细胞受外界刺激,如血管紧张素II、缓激肽、肾上腺素、凝血酶、某些抗原抗体复合物或一些病理因子(许多激活因素尚未清楚),细胞膜中磷脂酶被激活,使磷脂水解释出花生四烯酸,然后在一系列酶的作用下合成PG及TX。

2.白三烯的合成花生四烯酸在脂过氧化酶作用下生成氢过氧化廿四烯酸(5-HPETE),然后在脱水酶作用下生成白三烯(LTA4)。LTA4在酶促作用下转变成具有重要生物活性的化合物,如LTB4、LTC4、LTD5及LTE4等。

六、脂类代谢紊乱

脂类代谢的不同阶段都可能发生障碍而引起脂类代谢的紊乱,进而引起疾病,其中较常见的有以下几种。

1.酮症酸中毒在脂肪酸的分解代谢中,肝将长链的脂肪酸分子分解成分子较小、而又易溶于水的酮体,可直接由血液运输,并易通过血脑屏障和肌肉的毛细血管壁。所以,酮体是肝输出脂肪酸类能量的一种形式。它可作为大脑、肌肉等组织的重要能源。正常情况下,脑组织基本上是利用血糖供能,但在饥饿时则主要依靠血液中的酮体供能,所以,在低血糖时,血中的酮体可以维持心、脑等组织的正常生理功能。

正常情况下,人体血液中含有少量酮体,一般在78.4~489.7μmol/L,且肝外组织能及时耗用,因而浓度比较恒定。但在某些情况下,如饥饿、糖尿病等,由于脂肪动员增加,脂肪酸大量分解,酮体的生成量相应增多,超过了肝外组织利用酮体的限度,造成血液中的酮体积聚,临床上称酮血症。血中酮体超过肾的重吸收能力,可随尿排出过多的酮体,即所谓酮尿症。酮体中的β-羟丁酸和****乙酸都是较强的有机酸,血中浓度过高,可出现酸中毒,严重时可危及生命。

2.高脂血症与动脉粥样硬化临床上将空腹血浆胆固醇或三酰甘油持续超出正常上限称为高脂血症。由于血脂在血中是以可溶性脂蛋白的形式存在、运输和代谢的,所以高脂血症实际上是高脂蛋白血症,如高乳糜微粒血症、高β-脂蛋白血症等。

引起高脂血症的原因很多,如食物中脂类含量过多可引起高脂血症;激素分泌失调也可引起脂代谢的紊乱,产生高脂血症。如肾上腺素和肾上腺皮质激素增加,可促进脂肪动员,使血中脂类含量升高。甲状腺素缺乏时,可使血中胆固醇升高。

虽然形成动脉粥样硬化的因素是多方面的,但许多实验证明,高脂血症与动脉粥样硬化有密切关系。一般来说,高脂血症常伴有动脉粥样硬化。其中以β-脂蛋白的增加,与动脉粥样硬化的形成关系最为密切。因血浆中的大多数胆固醇存在于β-脂蛋白,以β-脂蛋白形成运输。放射性核素示踪实验证明,动脉粥样硬化斑块中的胆固醇基本上直接来自β-脂蛋白。正常情况下,胆固醇、三酰甘油、磷脂和血浆球蛋白结合成水溶性脂蛋白,不易沉积,但当食物中胆固醇含量过多,或体内合成的胆固醇过多,造成血浆中胆固醇含量高,如同时伴有动脉壁损伤或磷脂含量不足、胆固醇运转障碍,则易沉积于动脉壁内膜,形成粥样斑块,进而可导致官腔变狭窄或闭塞。如发生在冠状动脉,则能引起心肌缺血,产生心绞痛,甚至发生心肌梗死等。

实验证明,α-脂蛋白水平与动脉粥样硬化也有密切关系,与β-脂蛋白相反,α-脂蛋白有使动脉粥样硬化病变消退的作用。这是因为α-脂蛋白能从外周组织运走过多的胆固醇至肝脏代谢、转化,使胆固醇不易沉积于内皮细胞内,从而抑制动脉粥样硬化的发生和发展。